Insuficiencia Card1aca 2000
©Dr.Alejandro Wajner
Algunos Apuntes sobre la Insuficiencia Cardíaca
("Del Lado oscuro al Lado Claro":o :Cómo hace el Corazón Insuficiente para
Dar Amor?)
Definición :Explicación Clara:
Es un Proceso Heterogéneo[distintas causas-distintas alteraciones del
fenotipo] y Multifactorial,interactivo,entre la/s agresión/es
ambiental/es-con injuria/s miocardica [factores de riesgo]y la/s mutación/es
genéticas,
De Adaptación-MalAdaptación:REMODELAMIENTO,
Con distintos momentos evolutivos[Tiempo] de
Estabilización/Progresión:DILATACION.
Producido y Perpetuado por Factores:NeuroHumorales/señales
Biológicas/Hemodinámicos/Inmunológicos,
En un contexto de alteración del patrón genético:proteinas/regulación
iónica/organelas:retículoSarcoplásmico,citoesqueleto,etc.
En una SITUACION de PENURIA METABOLICA-ENERGETICA[trastornos en la formación
y acumulación de compuestos de fosfato con enlaces de alta
energía:ATP/FosfoCreatina],
Con alteración en la Comunicación Celular y desarreglo
arquitectónico:facilitador de Arritmias Cardíacas.y tendencia a la
Muerte[Muerte Súbita].
El REMODELAMIENTO:es un proceso maladaptativo que tiende a evolucionar a la
PROGRESION,con cambios en la Geometría,Masa y Volúmenes
Ventriculares[Masa/Tamaño y Forma],resultante de la interacción entre el
Crecimiento celular[receptores de membrana-Proteinquinasas-factores de
transcripción-genes de respuesta rápida:proto-oncogenes],la
Fibrosis[fibroblasto y factores moduladores entre la producción de los
colágenos y su destrucción[metaloproteinas matríz:MMP/o colagenasas y sus
Inhibidores Tisulares:TIMMP]:Angiotensina
II-Endotelina-Aldosterona-TGF-b,etc.;
Estiramiento mecánico y deslizamiento,Apoptosis:TNF-@---Fas
ligandos,relación :Bax-BCL2,etc. ;Angiogénesis;Y Factores Contra-Reguladores
:ANF[natriuréticos]-Bradikinina---NO:óxido nítrico.
Se genera y perpetúa o... "puede regresar"por la interrelación entre
variables:
Factores NeuroHumorales,
Hemodinámicos,
Metabólicos-Energéticos,
Inmunológicos,
Y señales Biológicas[entre otros]
Factores NeuroHumorales:
Las Catecolaminas,El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona,Los Factores
Natriuréticos,las Endotelinas,la Adrenomedulina y otros,que son mediadores
neuro endócrinos,que acompañan las anormalidades en la Función
Ventricular,responden a la misma y la perpetuan al potenciarla a través
de:alterar las condiciones de carga Ventricular y de Impedancia Aórtica,de
modular los factores determinantes del remodelamiento:el crecimiento
celular,la fibrosis,la muerte celular,la angiogénesis y provocar un alto
costo energético-metabólico.
Son utilizados como Marcadores de Progresión y de Pronóstico.
Factores Hemodinámicos:el tema del desajuste de
Poscarga/Inotropismo[mismatch afterload],del límite de reserva de Precarga y
de las alteraciones en la relación Ventrículos/Impedancia
Arterial:Aórtica,con caida y limitación del Volúmen Minuto y producción de
Disnea/fatiga Muscular y deterioro de la Clase Funcional y la Calidad de
Vida.
El aumento del stress parietal,aumenta el Consumo Miocárdico de
O2[oxígeno],por aumento en la Demanda de O2,con Disminución en la Oferta de
O2,por el limitado flujo coronario:por la disminución de la reserva de
flujo coronario,y el aumento en la resistencia vascular coronaria,se produce
un desequilibrio del estado Redox:aumenta el stress oxidativo,que genera e
integra señales biológicas con el metabolismo y el nivel de ATP.
Se desarrolla el "miocardio hibernado":un músculo que vive pero con mala
funcionalidad y que condiciona el progreso de la enfermedad.
Se "mantiene" la Función de Bomba,con un corazón extremadamente Stressado...
El miocardio viable puede re entrar al ciclo celular:yendo a la
proliferación celular o a la muerte[apoptosis],dependiendo de su capacidad
de proteger o dañar el ADN y de la Disponibilidad de ATP.
Señales Biológicas:
Importancia de distintas Kinasas y Fosfatasas en el control de los cambios
en el miocito,la probable compartamentalización de los mensajeros:AMPc,GMPc
y del PI3.
Las alteraciones del flujo de Ca++:relajación y del déficit energético para
la contracción.
La génesis alterada de proteínas:del aparato contractil.La alteración entre
el Acoplamiento Excitación/contracción/relajación:disminución del Ca++
sistólico/aumento del Ca++ diastólico.Alteraciones del
Citoesqueleto:desorganización/desestabilización/la
comunicación:integrinas.Los canales iónicos,los intercambiadores
ionicos.,las bombas .
El Desajuste entre el aporte de Energía[glucólisis/beta oxidación]y su
utilizació,con la alteración del metabolismo aeróbico-oxidativo y la
sintesis de ATP.
Reprogramación Genética:regulación a la baja de los Beta
receptores:disminución de los Beta1-aumento de los Beta 2/proteina
g/AMPc/Proteinquinasas A/canales ionicos.
Alteración de la Ca++ ATPasa RetículoSarcoplásmico:SERCA2+/del Fosfolambám.
Disminución de la @miosina/actina cardíaca.
Aumento de la Beta miosina/actina esquelética/BNP y ANP/TGF beta1.
REGRESION al FENOTIPO FETAL del MIOCITO???
Factores Inmunológicos:
Rol de la INFLAMACION:
Es un estado de constante activación del sistema de Defensa(sistema inmune)
y del sistema de Reparación(intersticio).
Las NeuroHormonas y las Citoquinas son los mediadores del Desarrollo y de la
Progresión de la Insuficiencia cardíaca.
Las Citoquinas:son moléculas biológicamente activas,de bajo Peso
molecular,secretadas por las células en respuesta a diversos
estímulos:autócrinas:autacoides"autoremedio"."Es un Lenguaje intercelular",
ProInflamtorias-Vasodepresoras:TNF-@ y la IL-6.
Son amplificadores de respuesta inmune.Depende su efecto del tipo de célula
blanco y del medio intracelular o contexto biológico donde actuan.
Estimulan el iNOS[sintetasa del óxido nítrico
inducible]:macrófago/miocito:se combinan con grupos SH de la
miosina,disminuyen la sensibilidad al Ca+ del miofilamento:fosforilan la
TroponinaI, aumentan el GMPc:afectando la energética y la función de los
canales.
Actuan sobre l aiCOX2:produciendo prostaglandinas inflamatorias:PGE2.
Aumentan la producción de ROS(radicales libres):alterando el
Inotropismo,inhibiendo la producción de Colágeno por el
fibroblasto,estimulando las MMP(colagenasas).
Parece que el efecto Tóxico de las Catecolaminas(NOR-A),de la Angiot.II,de
la argininaVasopresina,está mediado por Aumentar el AMPc y la PKC:el
DAG-IT3:potencian el aumento de iNOS por las citoquinas.
Son Marcadores de Progresión,de Deterioro,de Severidad:el aumento de
NOR-A/Big Endotelina-1, TNF-@/IL-6 ,BNP/ANP.
Se plantea un Rol Importante de los Mastocitos Intersticiales:
Los Fibroblastos liberan SCF(stem cell factor),que estimula los Mastocitos y
a su vez liberan sustancias Vasoactivas y
Fibrogénicas:histamina-trytasa-LTC4(leucotrieno):que estimulan la
acumulación de Colágeno.
Otra idea es que la Persistencia Viral:Coxsackie B/Adenovirus:"molecular
mimicry",
Y la AutoInmunidad se relacionan.(Se gatilla la reacción Inflamatoria),a
través de:
Los Linfocitos T(Th1):CD8:Celular:IL-2/IFN-alfa/IL12/TGF-B.
Citotóxicos:perforinas/granzymas:apoptosis:Fas.
Los Linfocitos B(Th2):CD4:Humoral:IL-6/IL4/IL5 y la IL-10"
(antiinflamatoria)"
Los Natural Killers.
Ejemplo en el modelo chagásico de autoinmunidad:Presencia de Anticuerpos
anti receptores Beta1:con acción agonista:aumenta AMPc,
Y de anticuerpos antiM2(muscarínicos):agonistas.
La mejoría clínica con la InmunoAdsorción.
Algunos Teoremas en la Insuficiencia Cardíaca:
"Verdad que necesita ser demostrada...y/o modificada"
a)"Es un Estado de Inflamación Crónica".
Ciclos de Injuria---Reparación---MalAdaptación:con activación del
sistema inmune y autonómico.
b)"Es un Estado de Insulino-Resistencia".
Hay una disminución en la respuesta a la Insulina por la disminución de
la GLUT4.
Se altera la vía PI3-Kinasa:fosfatidilinositol kinasa.
Produce una disminución de la CP y del ATP,los niveles energéticos
celulares.Se altera la utilización de sustratos metabólicos:la
Beta-oxidación y la Glucólisis:aumenta el H+,el ADP y el NADH.Se usa el
lactato que inhibe la glucólisis y disminuye el consumo miocárdico de
O2,aumentando el uso anaeróbico del metabolismo,se usa la glucogenolisis por
aminoAcidos,etc.
Hay una estimulación del Intercambiador Na/H+ con inducción de Respuestas de
crecimiento celular y apoptosis.Rol de la Insulina en su control.
c)"Es un Estado de Disfunción Endotelial".
Esto contribuye a la progresión por el remodelamiento
vascular:hialinosis subintimal,engrosamiento membrana basal de les
arteriolas y capilares músculo esquelético.
Hay una disminución en la Síntesis de ON(óxido nítrico):por aumento en la
producción de Endotelina-1:estimula mitogénesis/crecimiento celular músculo
liso/inhibe la apoptosis.
Por aumento del Stress Oxidativo/por anormales condiciones de flujo
regional/por activación de las citoquinas:TNF/IL-2,aumento del COX2 y por
acción de neuro hormonas:Angiotensina II.
Rol de la Insulina de Contrabalance.
d)"Es un Estado de Isquemia Miocárdica".
Aumenta el Stress Parietal,el Consumo Mioc 0rdico de O2,con una reserva
de Flujo Coronario disminuida,con aumento de la resistencia vascular
coronaria y con la disfunción endotelial:por alteración del estado Redox.
Aumenta la Demanda de O2:Taquicardia + aumento Poscarga/Impedancia
con Disminución de la Oferta de O2:por la limitación en el flujo
coronario.[MIOCARDIO HIBERNADO].
e)"La arritmogénesis depende de la alteración en la Comunicación celular".
El desarreglo en la arquitectura,el cambio en la orientación y
organización celular/citoesqueleto:altera la conducción eléctrica,la
transducción de Fuerza y la Distribución del Stress.
f)"Es un Estado de Penuria Metabólica".
Insuficiente reserva de energía:CP/ATP,por el desarreglo metabólico.
Está alterada la refosforilación del ADP,disminuye la energía libre y
disponible para las
Tareas celulares.Hay una alteración o disminución en la disponibilidad
de ATP
Alostérico(mantiene las funciones de membranas) y cobra importancia el
ATP
glucolítico.
g)"El cardiocito es una célula diferenciada/terminal:puede volver a
dividirse?".
Hay señales celulares de dividirse o morir?,dependen de la
disponibilidad de ATP,del estado Redox?Hay varias líneas de investigación en
biología molecular que plantean la posibilidad de la división
celular,algunos modelos inflamatorios,parece que el tejido de granulación
puede inducirlo.También se trabaja en el trasplante de nuevos cardiocitos o
de otras líneas celulares:miocitos indiferenciados,células germinales,etc.
Podremos reemplazar el miocardio disfuncional por otro mejor?
h)Es un estado de estasis,de alteración del movimiento,velocidad,flujo
circulatorio:condiciona y propicia un estado PRO-ADHESION,AGREGACION
celular:de los leucocitos,plaquetas,eritrocitos y el sistema de
coagulación:PROTROMBOTICO.
El Rol de Receptor Activado Proliferador Peroxisoma:
PPAR@
Es un receptor nuclear relacionado con varias vías:
La Hipoxia lo inhibe:Factores de Trascripción:
Actua sobre M-CPT:Carnitina Palmitoil Transferasa,
MCAD:Dehidrogenasa Malonil
La Hipoxia:Hif1.
Aumenta la Glucólisis y Disminuye el uso de AGL(se inhibe la B-oxidación
mitocondrial)
Los SAPKinasa por Stress Proteinas activadas:a través de p38:+:::::PPAR@
Inhiben las señales de hipertrofia de @1
Protector en la regulación de citoquinas : (-):TNF-@ :FN-kB
La Isquemia :Estimula las AMPKinasas:ProteinKinasas AMP: Que inhiben la
ACC:AcetilCoenzimaA Carboxilasa:transforma la AcetilCoA a MalonilCoA:que
inhibe la M-CPT.
La Insulina la Inhibe(a las AMPK).
En la Insuficiencia Cardíaca:disminuye el p38.
Integrinas del Citoesqueleto:
Integran señales y ordenan.Conectan c-SRC con fibronectina y Vitronectina.
B-Integrina:Mecareceptor:acoplado a Kinasa de Integrina y al promotor de
actina esqueleto:
La maduración lo inhibe y la carga mecánica la estimula.
La TITINa:tiene que ver con la Sarcomerogénesis.
El Citoesqueleto mantiene altamente organizada la estructura dentro de la
célula,como "vigas".Conecta la matríz intracelular con la
extracelular:proteinas del conectivo y con las células adyacentes.1:Función
Mecánica:Organizador.
2:Comunica Señales.
3:Mantiene la estructura y arquitectura.Participa en las señales como sensor
mecánico y modifica la función Celular:ciclo celular,diferenciación y
crecimiento.
La Deformación celular produce modificaciones en la forma y tamaño.
Proteinas LIM:tienen 2 dedos adyacentes de Zinc:forman homodímeros y
heterodímeros:funciones señales y mecánicas.Conectan proteinas del
citoesqueleto con los discos intercalados.Otras tienen puentes de DNA
actuando como factores de transcripción,o se conectan con protein quinasas
actuando en la cadena de señales de transducción.
LIM-solo proteínas:regulan la respuesta proliferativa.Por
ejemplo:ACT(activador de CREM testicular),regula factores de
Transcripción(CREM y CREB)conectados a Proteínquinasas C:AMP-c:estimulan la
respuesta proliferativa.
MLP(músculo LIM proteina:del músculo estriado,regula la diferenciación
muscular.en el mioblasto:promueve la miogénesis al suprimirse,inhibe la
diferenciación.
Existe en el corazón fetal y adulto.Al conectarse con otras LIM produce
acciones:con la Actina citoesqueleto:regula el ensamblado de los
miofilamentos.
MLP se asocia con los sitios de anclado miofibrillas y con la línea Z.
En la Insuficiencia cardíaca:las alteraciones ultraestructurales:ruptura en
la organización miofibrilar,rarefacción de los sarcómeros,aumento en el
espacio nomiofibrilar:producen reducción en la función.
Las Caveolas:especializaciones de la membrana que concentra y organiza
señales.
Maneja el Amp-c:inhibe la AMP-ciclasa.
El Factor Tisular:estimula FN-kB,a través de la
Calcineurina(fosfatasa):actua en Hipertrofia y en la Organización de
Sarcómeros.
El bFGF:estimula la formación de Colaterales.
:+ al FT:es un factor Angiogénico.
Relación entre:VEGF:+ y Trombospondin:- Angiogénesis.
El ON:reserva MVO2 al atenuar la respuesta Contráctil al estimulo Beta en la
Insuficiencia cardíaca.
Inhibe el Inotropismo.
Actua con moléculas de Heme y de Fe/Sulfuro de las proteínas:de la cadena
respiratoria.
L-Arginina:>>>>>>>>>>NO>>>>>>>>>>GMP-c/Pkinasa>>>>>>>-la corriente Ca++
lenta,desensibiliza al Ca++.
El Peroxinitrito:desensibiliza Ca++ del SERCA y Canales Ca++(El NO Modula)
Tiene un Efecto Citostático:
Actua parando en G1 el ciclo celular:altera la relación entre Ciclinas E y
A,cdk2:aumenta el p21.(disminuye ciclina A)Inhibe la proliferación VSMC)
Inhibe la Agregación Plaquetaria.
Induce relajación Vascular por el GMP-c
Regula la Proliferación VSMCs(músculo liso vascular)
Actua en la nitrosilación de proteinas.
Interrelaciona con el VEGF manteniendo la Integridad Endotelial..
Prevenir la Hipertrofia Ventricular:
Reprogramación: expresión genética con costo energético.
Con IECAS:actuando sobre las señales del eje Angiotensina:
Receptores mitogénicos:MAS:Proteina G q:
PLC(fosfolipasa C):PIP + IP3(Ca++): ProteinQuinasa C: S6K:p70:
c-jun
La vía del H-ras: GTP Ras:p21 Raf1
MAPK(mitógenos activan proteinas kinasas) factores transcripción:
La vía del c-Src pp60 SH2 Grb2+Sos Ras
PKC MEK ERK(MAPK)
Elk-1/SER:c-fos promotor
La vía del (sistema inmune)Janus Kinasa:JAK
STAT(trductores de señales y activadores de Transcripción: protooncogenes
nucleares:c-myc/c-myb/c-fos/c-jun:
Activan @actina/ANF/TGF Beta
2:Proteína G q @:alfa MAP/S6 c-jun/c-fos
3:Calcineurina:serina fosfatasa:NFAT3:celulas T activadas factor
nuclear:heterodímero del c-fos.
4:La vía delcJun NH2 terminal kinasa:SAPK-ERK-JNK:p38: AP-1:blanco c-jun (-
SEK1)
5:Proteínkinasa C beta2: fosforila la troponina I:Ca++
modula Na/H:modifica pH
stretch>>>AngII>>>IP3>>>>PKC
El control Beta adrenérgico:
disminuye los receptores(desensibilización):
Disminuyen los B1 y aumentan los B2,
Hay un desacople entre receptores y Proteina G(el manejo del AMPc):aumenta
la i y disminuye la s,
Aumentan los BARK,
El AMPc:>>>fosforila el Fosfolamban:controla el SERCA2a:el manejo del Ca++,
El Beta disminuido produce disminución del SERCA2a,hay una disminución
frecuencia dependiente de la fuerza sistólica y del SR,liberación del Ca++.
El aumento del Ca++ :estimula la calcineurina:señales de hipertrofia y
apoptosis.
Miosina:proteína motríz,motor quimiomecánico:
Dímeros de cadena pesada miosina:2 cadenas pesadas con una cabeza
globular,con resto N+ y la ATPasa,el puente,dominio,brazo de transmisión de
fuerza,el bastón(alfa hélice),varilla espiral.
Tiene 2 cadenas livianas:CL2(Reguladora) y dos cadenas CL1(Esencial).
Se relacionan con Hélices polimerizadas de Actina,vinculada a la
Tropomiosina:esqueleto,columna vertebral.
Cada Tropomiosina se une a 7 actinas y a 1
Tn(Troponina):TnT---TnI---TnC---Ca+
En Diastole se Energiza,se disocian Actina/Miosina con el ATP,disminuye
Entropía
En Sístole:se des-energiza,se unen Actina/Miosina:se produce el
movimiento.se libera ADP y Pi.
El 50% de la energía liberada por hidrólisis del ATP se transforma en
Trabajo Mecánico.(Eficiencia)
La cadena pesada tiene 3 isoformas:
V1(@@):Homodímero @:rápida:adulta,del hipertiroidismo.
V2(@B)
V3 (BB)Homodímero B:lenta-fetal:hipotiroidismo:hipertrofia.
La hormona tiroidea modula el fenotipo de los cardiocitos.
La hipertrofia aumenta el número de sasrcómeros y la expresión de Homodímero
B:se efectua el "mismo" trabajo con menos velocidad y menos consumo de
Energía.
La Miosina tiene 7 isoformas:
Embrionaria.
Neonatal.
Rápida IIA
Rápida II B
Cardíaca @:estimulada por la T3
Cardíaca Beta:inhibida por la T3 a través de M-CAT.
Muscular extraocular.
La CLM tiene:{1:Esencial:fetal:CLM1@
{ adulto:CLM1V
}2:Reguladora:ventricular:CLM2V
} auricular:CLM2A
Isoformas:familia de proteínas que tienen la misma actividad biológica o el
mismo papel con estructura diferente:ligera divergencia en la secuencia de
Aas.
La Actina tiene 3 genes:promotorCArg:
@ actina
cardíaca:fetal
esquelética:60%
músculo liso
La Tropomiosina:@ y Beta:isoformas:Beta=9% adultos,es menos en feto.
El Complejo Troponina:
TnT:se une a
Tropomiosina:cardíaca:3,TnT3
:esquelética rápida
:esquelética lenta:1:TnT1
TnC:se une al Ca+
TnI:inhibitoria:tiene 2
genes:isoformas:ssTnI:esquelético:fetal
:cTnI:cardíaca:adulto,
regulados por M-CAT
El miocito ocupa el 30% de las células cardíacas,tiene un 50% de
miofibrillas y un 25% de Mitocondrias.
La contracción está regulada por la fosforilación de TnI de la CLM y de la
Proteína C y del movimiento del Ca+,se une a TnC se deshinibe y se acoplan
Actina/Miosina:produciendo la contracción.
El regulador es el nivel de ATP(energético).
El intercambiador Na/H+ regula el pH intracelular,tiene 5 isoformas y modula
la contractilidad,actua en pH bajo y no en el fisiológico.
Se vincula al Intercambiador:Na/Ca+ y al HCO3-/Cl-
Al cotransportador Na/HCO3- y a la Bomba de Na/K ATPasa.
En la Hipertrofia:señales:Aumenta el tamaño celular,se organizan las fibras
de actina en unidades sarcoméricas:Miofibrilogénesis.
AMPc PLC:---IP3 y
DAG::::PK-C
Disminuye ATP
Aumenta lactato,cae glucógeno y
FosfoCreatina.
Aumenta la Síntesis proteica,el
flujo de Na+
Genesde respuesta rápida:aumenta
ANF,TGFBeta,
Factores de crecimiento.
SERCA 2ª:disminuye.Se fosforila La
CLM2:Reguladora.Por la calmodulina:kinasa Ca+.Aumenta el número de
filamentos disponibles para Miosina,generando Fuerza para mantener el
diámetro.La Titina:modula la rigidéz del sarcómero.La Actina del
Citoesqueleto es la llave mediador en respuesta de orientación celular al
estiramiento:COR al Stretching:actua sobre Proteinquinasas y Acidos
Araquidónicos:leuccotrienos.
Ahorrar energía con la menos velocidad el mismo trabajo.
Disminuye el GLUT4:disminuye la respuesta a la Insulina.
El SERCA:reticulo sarcoplasmico
Relacion entre bombas ionicas y SERCA 2ª Ca
La Anexina y el intercambiador 3Na/2Ca y su relacion con el
ReticuloSarcoplasmico.
Receptores Ryanodine 2:RyR2:
AMP-c por PKA fosforila el RyR
PL:Fosfolamban
SERCA2A inhibido por MAP y p38
Calmodulina
Troponina I
Calsequestrin
IP3R:complejo macromolecular:receptor IP3-PKA-PP1:señales de Ca
FKBP12:complejo bloquea señales de calcineurina.Interactua con ON
En ICC:aumenta PP1:fosfatasa:inhibe contraccion:I1:inhibidor.
RyR canales de Ca y proteinas de sosten.Calmodulina,FKBP12.6,PKA,Fosfatasa 1
y 2ª,sorcin.triadin,junctiny calsequestrin
©Dr.Alejandro Wajner
MN:60991
Buenos Aires,
Argentina
2000-2
Insuficiencia cardíaca:A.Katz:
Sindrome clínico de Corazón enfermo con trast.Vol.Min.,aumento de P.Venosa y
trastornos moleculares:que lleva a un Progresivo deterioro con muerte
prematura(Malignidad)casi 50% en 5 años de sintomas.
Corazon enfermo:
Trast.Bomba:cicutalcion empeorada:sintomas-Signos-
manifestaciones clinicas:
respuesta neurohormonal:Reaccion de Defensa Hemodinamica y Respuesta
inflamatoria:corazon y otros organos se consideran extraños.
Dilatacion progresiva:Remodelado.
Compenzacion y deterioro:Hipertrofia maladaptativa o Miocardiopatia de la
sobrecarga.
Apoptosis:intento fallido de mitosis.
Cambia la rutina:contaerse y relajarse...
Prevalencia:1% poblacion...el aumento de vejez y el retardo en la muerte.
Enfermedad multisistemica:
Disnea (P Pulm)edema(P sistemica)Fatiga(caida Vol Min.)
Disfuncion mecanica corazon:contractil y llenado:trastornos
hemodinamicos-renales-neurohumorales
Trastornos de Bomba:Vol Min:tejidos metabolismo y P.Llenado
Antecedentes:
El 25% de infartos cronicos:en 10 años ICC,riesgo 6-8
HTA:riesgo 2-3
Valvulopatias
Diabetes
Edad
Antecedentes familiares
Prevalencia poblacion:1.5 a 2%=sintomatiocs y Asintomaticos
La ICC.el 30% tiene fibrilacion auricular
ECG:detecta de 10 a 35% según la poblacion prevalente:
Ondas Q
QRS ancho:+de 100 mseg:remodelado y fibrosis,mayor daño ventricular
BRI
HVI
Trast. Repolarizacion
Laboratorio:patron inflamatorio:?
Factores natriureticos:BNP
Compromiso renal:pronostico
RxTorax: ICT +0.5
Signos de PCP aumentada:intersticio-alveolar
ECO: Fey: +55%:N =f.acortam.+28%
+40%:leve
30-40%:moderada
menos 30%:severa
tiempo isovolum sist+diast/tiempo eyectivo=+77:patologico
tiempo periodo eyectivo/sistole
Relajacion prolongada:A/E+1 ,^isovolum diast:+90mseg E desacel:+240mseg
Restrictivo:A/E- 1 -0.4 desacel.-150mseg dismin:isov.Diast.
Seudonormal:venas pulmonares:D+S ,^ onda A reversa
Prueba ejercicio:
VO2 Max
+20 cc/kg/min
16-20
10-16
menos 10 cc/kg/min
Prueba de los 6 minutos:20metros:
305 m:peor
443 m:mejor
Calidad de vida:bienestar:
NYHA
SCCanada:1972
Escala de actividad especifica:Goldman:1981
Cuestionario de Minnesota:1987.Heart Failure 1987;3:198
IC Diastolica:
Problemas llenado:
Mujeres mas de 70 años antecedentes HTA
4R-rales-congestion pulmonar-
HVI
Causas de descompenzación:
Problemas alimentos:stop medicación
Comorbilidades:
Infecciones
Reagudizacion respiratoria
Insuf.renal
Diabetes
Tiroides
TEP
Isquemia:miocardio viable-hibernado
FC y ritmo cardiaco
T.Arterial
Internaciones:empeora pronostico
Tiempo
Progresion
Malignidad:muerte subita
------------------------
El ON:óxido nítrico.
L-Arginina---NO---GMPc:Inhibe mitogénesis,el crecimiento músculo liso
vascular,estimula la apoptosis,vasodilatador,inotrópico negativo.
Hay 3 isoenzimas:
Neuronal:1:controla la liberación de Nor-Epinefrina
INOS: 2:Inductible(Citoquinas):inflamación.
ENOS: 3:Endotelial:Cardiomiocito.
Tiene una respuesta bifásica dependiente de la concentración y de la
distribución espacial.
Inotropismo:+ a bajas dosis y lo - altas dosis.se combina con grupos thiol
de las miofilamentos.
Apoptosis:(-) caspasas por S-Nitrosilación y la (+) citotóxico por anión
superóxido:peroxinitrito:depende de la disponibilidad de ROS y del balance
BCL2-Bax
Consumo Miocárdico de O2:(-)interfiere transporte de electrones
mitocondrial:citocromo C.
Actua en Agregación Plaquetaria.
Adhesión leucocitos-Endotelio
Estimula MMP:remodeling.
RhO GTPasa:actina esqueleto:PAK-p21 esfingosina.
Reacciona con O2,.O-:peroxinitrito,Metales,proteinas:grupo Thiol(SH),canales
K,receptores:NMDA,GMP:enzimas:grupo heme,NF-KB:factores de transcripción.
Modula el transporte de Ca+---GMPc---inhibe canales L Ca+:disminuye
respuesta de los miofilamentos.
Acetilcolina:Sustancia P.
Hipoxia
Stress Shear
LPC:lisofosfatidilcolina,
Citoquinas
Insulinas:PI3Kinasa:akt compiten con PKC:modulan función endotelial.
Mecanismos Modulatorios:
AngII:+intercambiador Na/H sarcolema:maneja pH intracelular.
:+ Endotelina a traves de Proteina Gq:PKC:estimula
intercambiador Na/Ca+ sarcolema:aumenta Ca+
manejo:Calmodulina/Calcineurina(fosfatasa)
@1:+ """
estimula la contracción Músculo liso vascular,el crecimiento,aumenta
SRAA,actividad SNAdrenérgico:estimula inotropismo,activación
macrófagos,estimula mitogénesis,inhibe apoptosis,estimula PNA.
eNOS modula : Rho GTAasa: (Ca+) actina citoesqueleto
Pak-p21 esfingosina
Ceramida:+ JNK
Rol de la Energética en el control de los procesos intracelulares
Si disminuye ADP mitocondrial:aumentan ROS
AngII: Citoquinas Stretch NADH/NADPH:oxidasa:libera
electrones:e-
SAPK:stress:p38:MAPK:protector:A1:sobre PPAR@:HiF1:inhibe hipertrofia por @1
Factores de transcripción:
Metabolismo acido araquidónico:COX-2
Inducción por citoquinas/factores de
crecimiento:FN-KB:regulación de citoquinas:- TNF-@
PPAR
gama:inhibe MMP9
Inhibe la expresión de VCAM-1:adherencia Monocito/Endotelio.
AMPK:+Isquemia
:-Insulina
[(+)uptake Glucosa
[(-)AcetilCoA Carboxilasa:MalonilCoA:inhibeM-CPT:B-oxidación
Mitocondrial:AGL:inhibe PDH:glucosa/lactato.
MalonilCoA:AcilCoA:inhibe
Traslocasa Adenina Nucleótido:
ATP>>>>>>>>>>>>ADP
Miocardiopatía de la sobrecarga:aumento contenido prroteínas
contráctiles,inducción de ciertas isoformas proteicas,expresión de genes
típicos del desarrollo embrionario:expresión del programa fetal:las miosinas
fetales se adaptan mejor a la sobrecarga pero aceleran el proceso de
envejecimiento celular.
Estado de Déficit energético:
Hay una Compartamentalización de los fosfatos de alta energía:P-Cr y ATP.
Relación entre el uso/producción de Energía:determina el Balance de Energía.
La Creatina} con el {ATP,
P-Cr }con el {ADP>>>>>Mitocondria::::Fosforilación
Oxidativa>>>ATP.
Hay una Lanzadera(Shuttle)Fosfocreatina:que remueve el ADP.
ADP y Creatina del Citoplasma,se relacionan con la lanzaderaP-Cr.
La Mitocondria genera compuestos de alta energia y transfiere al citoplasma.
El Deficit energético produce un aumento del ADP,se reduce la energía libre
de la hidrólisis del ATP,se reduce la capacidad del ATP de ofrecer energía
química.
Hay un empeoramiento en la refosforilación del ADP.
Este es necesario para los procesos activos:Relajación.
El Potencial de fosforilación:ATP/ADP x Pi.
Efectos alostéricos ,regulatorios del ATP(como un lubricante),facilita el
flujo de Ca++,efecto plástico :acelera,facilita Bombas Iones/
Intercambiadores Iones/Flujos pasivos transmembrana/Movimientos filamentos
sarcómero.
La Contracción:CO2, NADH H+,ADP,Pi,H+(entropía),
El ADP se refosforila:determina la energía libre liberada por la hidrólisis
del ATP,
Se utiliza en Relajación:ATP,H2O,NAD+,sustrato.
ATP glucolítico mantiene las membranas:los canales,las bombas ionicas.
Las Chaperonas HSP:
Son guias o companías cuyo propósito es asegurar propiedades o restringir
actividades.
Asistentes.
Proteínas que controlan la propiedad de envolver polipeptidos o mantener en
estado inactivo hasta que lleguen al destino final y se ensamblen en
complejos multiproteicos funcionales.
Asistentes en el ensamblado y reparación de nuevas proteínas.
Son también llamadas proteínas de stress.
HSP 90:en la biología de los receptores esteroides.
HSP 70:rol en apoptosis.En las mitocondrias,Citoprotección?
HSP 60:en la respuesta inmune,apoptosis y relación con el Citocromo C.
En autoinmunidad.Es reconozida por los linfocitos activados
T.En la respuesta
Humoral :Retículo endoplasmico proteína relacionada con la
glucosa 78 y pariente
de proteína calor 70- con el Tripanosoma cruzi.
HSP 47:con la síntesis de colageno.
HSP 27 con la p38 kinasa:en la celula endotelial.musc. liso vasc. Y
cardiomiocito
en la dinámica de la actina.
@B cristalina:en la dinámica de la
actina y la estabilización del
Citoesqueleto a las bandas Z.En la
polimerización de la
actina,envoltura de actina y
tubulina,desmina,ensamblado de
estructuras sarcoméricas.
HSP 32/HO-1/HO-2:en la degradación del Hemo a biliverdin(potente
antioxidante),hierro
molecular y CO.En el stress oxidativo.tono
vascular.inhibición de la
agregación plaquetaria.proliferación del
musc. liso vasc
La hipoxia actua sobre HO-1 Hemo oxigenasa:
y sobre HIF-1
transcripción.
Todo empieza con la hipertrofia:
Los distintos estímulos:Stress Hemodinámico y/o la Injuria Miocárdica:son
las señales que inician las cascadas biológicas que llevan al
Crecimiento:aumento del número de unidades que generan fuerza en el
miocito.(HIPERTROFIA).
Con cambios complejos en Genes Reprogramantes:
Hay una re-expresión de genes fetales inmaduros:
Que modifican
La composición y regulación de la unidad motora
El metabolismo energético
La homeostasis iónica intracelular:del Ca++
Que codifican componentes de las vías hormonales.
Es un mecanismo ADAPTATIVO,para ahorrar energía("es un proceso que lleva a
la escaséz")
Se produce la disminución de la función:MIOCARDIOPATIA de la SOBRECARGA.
Tiene un Costo Energético-Metabólico,
Hay un esfuerzo para crecer y dividirse,se acorta la sobrevida celular,
Efecto que promueve el crecimiento:REACCION de DEFENSA HEMODINAMICA.
El sistema transductor:por una disrupción celula-celula o celula-matríz
extracelular(?),
El complejo Adhesión Focal:Matríz
ExtraCelular----Integrinas---Citoesqueleto.
Hay una reorganización permenente de las redes de
microtúbulos:B-actina,titina,desmina,vinculina.
Hay una alteración en la sintesis de ATP(donante de energía):se altera la
vía de la kinasa Creatina:PCr/ATP~~~~Cr/ADP,
Se usa una vía alternativa:adenilato kinasa de fosfotransferencia:va del 10%
al 21% del recambio de ATP.
Se altera la Arquitectura del tejido conectivo:con sus
fibroblastos:productores de colágeno,elastina,laminina y fibronectina.
Se desarrolla una progresiva reacción de fibrosis perivascular e
intresticial.
Factores de Crecimiento:TGF-B,bFGF,IGF-1,ET-1,CT-1,TNF-@,aldosterona,etc
Genes de respuesta inmediata:myc,fos,jun,EGR-1
Factores de Transcripción:GATA-4,Nkx2.5,SRF,TEF-1.
Algunas ideas:
La glucosa puede ser buena para la sobrevida del miocardio isquemico.
Dijo Opie en 1970:JMol Cell Cardiol.
La glucosa puede ser buena para la sobrevida del miocardio isquemico.
El grupo de Taegtmeyer de la Universidad de Texas,Houston,USA publico en un
Ann Thorac Surg 1989;48:484-9:mejoria de la funcion cardiaca con el GIK
luego de Bypass en fallo bomba refractario,
autor Sinisa Gradinac y otros.
encontraron mejoria de la funcion cardiaca usando Glucosa 50% + 80 UI por
litro + 100 meq/l Cloruro potasio a pasar 1 cc por kg por hora durante 48
horas.
Publico un comentario editorial en el JACCVol 36,N 4,2000 October:1386-8
sobre metabolismo:el ninio perdido de la cardiologia.
Ahora esta estudiando los PPAR:receptores activados proliferador
peroxisoma,una superfamilia de receeptores nucleares ligados a factores de
trascripcion.
Ver Circulation Abstracts .
Mi idea es:
Hace tiempo que creo que la insulina es el Hercules biologico:sola contra
varios del eje catecolaminas,AgII,endotelinas.
Es barata y posible de usar para cualquiera y en cualquier lugar.
Creo que es valido probarla como diagnostica y o medida terapeutica.
Propongo un modelo de miocardio isquemico:el hibernado-atontado con mala
funcion ventricular.
El tema es como y cuando y que parametros se evaluaran?
Se puede usar en sala de hemodinamia,en un buen lugar de eco stress
computarizado o medicina nuclear.
Se puede comparar el mismo paciente o un grupo control.
Que es lo que se evaluara?:...sistole,diastole...
Cuando:a las tantos minutos,horas...cuando disminuyan los acidos grasos
libres?...o factores natriureticos o algunos otros marcadores biologicos?:en
Farmacia y Bioquimica los miden.
En todo estudio es importante los criterios de seleccion de la poblacion a
estudiar.
Plantee este tema en voz alta:por compartir una idea posible y para ayudar a
desarrollarla desde mi escaso conocimiento.
Se le puede plantear a
Taegtmeyerht@heart.med.uth.tmc.edu
Bueno colegas:que hacemos?.
Nos animamos o esperaremos que algún otro día lo haga?
PD:
Hace unos meses leí un trabajo de los italianos con un grupo con GiK pre
cardioversion vs drogas en fibrilacion auricular:pensando seguro el tema de
la hibernacion auricular.No encontraron mejoría.
Un abrazo y a estudiar el tema que hay mucha bibliografia y gente que
trabaja en serio este tema:Opie en Sudafrica o Ferrari en Italia.
Metabolismo:Oxido Nitrico e Insulina
1:La importancia de los niveles energeticos:
Un trabajo en JACC Vol 37,N8,2001-page:2144-2153 del grupo de Carl Apstein
de Mass:
publica que en la disfuncion diastolica isquemica,la produccion de rigidez
no esta mediada por el mecanismo de Calcio-Tension,sino por la alteracion en
el sustrato glucolitico.
Se reduce el ATP y aumenta el ADP:marcador de disminucion energetica,se
produce la alteracion en la disociacionentre los puentes cruzados del
complejo de actino-miosina.
Encuentran heterogenicidad miocitica,el ssubendocardio es mas sensible a la
isquemia,al ofrecer glucosa insulina revierte parcialmente.Aumenta el ATP
glucolitico.
2:Relaciones entre las Sintasas de Oxido Nitrico y la Insulina
La Sintasa Oxido Nitrico Endotelial:eNOS:regula la Presion Arterial,a traves
del NO.
La Insulina actua sobre esta,estimulando la perfusion en los tejidos blancos
metabolicos,como el musculo esqueletico,promoviendo la oferta de
sustratos.Se plantea que la alteracion en esta Sintasa
puede relacionar hipertension con insulino
resistencia:Circulation.2001,104:342-345.Duplain de Suiza.
Insulina produce vasodilatacion,aumenta el flujo sanguineo muscular a pesar
de incrementar la actividad simpatica,mediado por la Sintasa Oxido
Nitrico.(Lancet 18 september 1993,Vol 342 pp707-709.Feldman.
Se esta estudiando la relacion entre eNOS y la insulina y su sensibilidad en
los tejidos como el muscular.Y tambien la accion de los acidos grasos libres
y los trigliceridos empeorandola.
Otra pieza del rompecabezas biologico:
Insulina inhibe la migracion de las celulas musculo liso vascular con la
Sintasa de ON inducible.
Hypertension,January 2000,Vol 35 Supplement,pp303-311.Kahn.
3:El tema de los PPAR:
Hay un lindo y pequenio resumen de Peter Libby en
Circulation.2001,104:365-372, Corriente de Conceptos en la Patogenesis de
los sindromes agudos coronarios:
Al nombrar a los PPAR:receptores nucleares de proliferacion
peroxisomal,pequenias moleculas lipofilicas que se dividen libremente dentro
de la celula,
los alfa:donde actuan los acidos grasos y los fibratos y que ,en ciertas
circunstancias,
pueden tener un rol proinflamatorio,estimulando ciertas citoquinas por
fosfolipidos oxidados.
Regula complejos factores de transcripcion y la expresion de numerosos
genes, atraves de un receptor X retinoide,
aumentan las apolipoproteinas A-1 de las HDL.en otras situaciones son
antiinflamatorias:citoquinas y selectinas:VCAM-1.
los gamma:estimulados por los lipidos oxidados,los prostanoides ylos
glitazones:parecen controlar la adipogenesis y la sensibilidad a la
insulina.
Pueden aumentar la produccion del PAI-1 endotelial(modulado por la insulina)
y la expresion de los receptores a las lipoproteinas de los Monocitos,los
CD36,que participan de la relacion de las oxi-LDL y los macrofagos.
Se comenta que mutaciones en estos receptores producen un sindrome insulino
resistente en los ratones manipulados geneticamente.
Como interviene la Insulina?:es tema a desarrollar desde la experimentacion
basica para llegar a la clinica.
4:Insulina y Leptinas:otra punta del ovillo.
Leptinas activan las neuronas anorexigenas Proopiomelanocortina por una red
neural en el nucleo arcuato del hipotalamo.Liberan Beta endorfinas y alfa
MSH y NeuropeptidoY.
Nature 24 mayo 2001,pp480-484 de Cowley.
Para que nos sirven estos avances desde lo basico?
Pienso que pueden ayudarnos a des-ocultar piezas de los rompecabezas
biologicos de Salud y Enfermedad,
darnos cuenta de sus dinamismos y relaciones y,
tal vez,actuando desde la clinica con elementos sencillos y poderosos,
algunos viejos como la humanidad,
ayudar a contribuir a un mejor vivir.
Mitos en la insuficiencia cardiaca:
primera parte:
Un mito es una creacion fantastica.
La Medicina(el arte)tiene mitos.
La ciencia (Medicina)convive con el arte.
Segun Oscar Wilde, en marzo de 1891:el arte,es a la vez,superficie y
simbolo.
Los que buscan bajo la superficie,lo hacen a su propio riesgo.
Los que intentan descifrar el simbolo,lo hacen tambien a su propio
riesgo...
Algunos pensamientos adquieren en el imaginario social de la Corporacion
Medica,
un valor de saber,de verdad.
Por ejemplo:
el pronostico depende de la fraccion de eyeccion del V.Izq...
Me arriesgo con estos pensamientos tontos:del ambito del no-saber:
No hay una Insuficiencia Cardiaca ,
hay una para cada ser insuficiente,cada paciente.
La Fraccion ey.es una variable simplificadora de las Insuf. Cardiacas,
de su Singularidad e Historicidad,
que excluye al ser humano insuficiente.
Sirve para agrupar cosas-seres cosificados...controlar y poder dominar...
El pronostico de cada insuficiencia cardiaca depende de su
singularidad-historicidad del ser humano insuficiente,
contiene a la Fracc.Eyec.
que No predice la muerte subita.
Quien puede predecir la Muerte?,
ningun humano,no lo puede la ciencia(instrumento del conocimiento).
Quien puede saber cuando vendra Thanatos,el hijo de la Noche y hermano de
Hipnos?
La Calidad de Vida determina el pronostico en la IC.
Incluye la Clase funcional,
pero tambien:
como se vive la insuficiencia,con que recursos
biologicos-sicologicos-sociales
se configuran el ser y su insuf. cardiaca:enfermedad.
El humor,el amor,el miedo,la angustia,la desesperacion...actuan como
variables pronosticas.
Las ganas de vivir o no:tanto las explicitas como las ocultas,que el medico
puede conocer si lo intenta.
Planteo que la calidad de vida es una de las claves para acercarnos a las
insuf. cardiacas,los objetos de estudios,
que deben ser incorporados junto con los sujetos que estudian y la relacion
entre ambos,
complejizar el conocimiento,dejar de fragmentarlo.
Pero para eso hay que abrir nuestro pensamiento de su encierro.
Nos animaremos a hacerlo?
Los estudios sobre insuficiencia cardiaca juntan variables,simplifican las
cosas,alejan a los seres que poseen la insuficiencia. cardiaca:demuestran
lo ue necesitan demostrar,confirman lo que se piensa colectivamente,lo
paradigmatico,lo aceptado por los sabios y sus repetidores.
Hasta que la realidad oculta :retorna...en nuevos pensares...
Calidad de Vida
Desde las paginas de journals cardiologicos,hace unos
añs
se comenzó tratar el tema de la Calidad de Vida en las ICC.
El EHJ(European Heart Journal) de 1999 trae un artíulo sobre la
relacion
entre perfiles psicosociales y variables cardiolóicas en el fallo
cardiaco
cronico,de los italianos de Pavia,grupos de rehabilitacion,psicologicos
y
el
departamento de cardiologia.
EHJ(99)20,1579-1586.G.Majani.subtitulado:el rol de la subjetividad del
paciente.
En resumen plantean la importancia de la subjetividad en salud
relacionada
con la calidad de vida,como tambien las variables objetivas.Desarrolla
un
perfil sicosocial-seguimiento conductual cognitivo y la satisfaccion del
paciente con cuestionarios.
En esa revista hay un editorial de los ingleses:Cleland y Wang:depresion
y
fallo cardiaco,no son blancos aun de la terapia?,pagina 1529-31:
Comentando el tema de la pobre calidad de vida,la depresion y la
ansiedad
y
la peor sobrevida.Plantean ,al comentar el trabajo,que la calidad de
vida
no
depende solo de lo fisico sino de la salud sicologica.
Otro trabajo sobre efectos y seguridades del entrenamiento en el fallo
cronico:CHANGE,de EHJ(99)20,872-879 de los holandeses,tambien toman el
tema
de la Calidad de vida que mejora con estas medidas.La mide con un
cuestionario sicologico para cardiacos y con una escala de
autoevaluacion.
Recomiendo sus lecturas.
Estos son solo dos trabajos publicados en journals aceptados ,donde se
trata el importante tema
de la calidad de vida,desde una concepción(a mi entender),que no
horrorizaría
a ningún colega.Hablan el mismo lenguaje que la mayoría,pero reconociendo
las evidencias de la subjetividad del ser enfermo.
..........................................
El tema de las Dietas:
Las insuficiencias cardiacas tienen problemas energetico-metabolicos.
El corazon omnivoro pasa a tener un metabolismo limitado-limitante por
multiples y complejos factores.
El sistema neuro-endocrino-citoquinico con el estado catabolico y su
efecto
antiinsulina,
la inflamacion cardiaca,
por los limitados sistemas de produccion y
distribucion(compartamentalizacion)de energia mitocondrial y de fosfatos
de
alta energia,
las alteraciones en el SERCA 2 Ca,en las bombas ionicas,
las modificaciones en los PPARs(control nuclear del metabolismo y otras
acciones,una de las llaves para reprogramar,
desajustes excitacion-produccion de
movimiento-energia-metabolismo-manejo
del Ca,
aumento de radicales libres de oxigeno,alteracion en el ph,en los
sistemas
de proteinquinasas y fosfatasas,etc.
Como puede ayudar la dieta?
El Dr.Michel de Longeril de Grenoble,Francia me ha enviado algunos de
sus
trabajos del grupo del Estudio Lyon de dieta y corazon,un trabajo sobre
prevencion secundaria en postinfartos.Tambien la Dra.Pura Rodriguez
desde
Murcia,Espania.su libro de Dieta Mediterranea.
Resumo algunas ideas:
Los franceses plantean que la ICC se asocia a un mayor stress oxidativo
y
testean en una poblacion los antioxidantes naturales,su relacion con los
habitos dieteticos y la clase funcional y la F ey.
Selenio-Zinc-Cobre,vitamina C y dejan el desafio de seguir investigando
otros nutrientes naturales en la ICC.
Otros analisis de varios estudios plantean un casi 50 por ciento de
reduccion de riesgo y la prevencion de la Muerte subita por la Dieta
Mediterranea y los acidos grasos omega 3.
Sirven como preventivos de algunos canceres y trastornos oseos y mejora
la
calidad de vida.
La compara con la asiatica y la vegetariana en su efecto protector de la
salud.
Dice:necesitamos mas datos cientificos para cambiar nuestra propia dieta
y
para mostrar el camino a nuestros pacientes?
...........................................................
Ideas:
Por que no incentivar el uso de una dieta de pescados,vegetales y
frutas.
Mas aceite de oliva,cereales,legumbres y vaso de tinto.
en nuestros pacientes?
La dieta occidental necesita para bajar los factores inflamatorios,de
estatinas,
parece que las tres comentadas,no...que esperamos para usarla en,por
ejemplo, la ICC?
Aconsejo leer el Circulation del 12 de febrero de este anio:la editorial
de Arnold Katz y el trabajo sobre dieta y muerte subita,norteamericano.
Dieta en ICC:
..En el Circulation del 12 de febrero de este anio,el Dr.Arnold Katz,una
autoridad en el tema de las Insuficiencias.Cardiacas,basado en un trabajo
norteamericano sobre acidos grasos trans en membranas celulares:eritrocitos
y riesgo de paro cardiaco primario en un estudio poblacional con los
rescatados por paramedicos en Seattle desde 1988 a 1999:179 casos
comparados con otros casos control comunitarios:285,sin diagnostico de
enfermedades.
Concluyendo sobre la importancia de la dieta y los acidos grasos trans,(del
acido linoleico)con el riesgo de muerte subita primaria.
El Dr.Katz:plantea una revision sobre la dieta y la muerte subita y reconoce
la relacion entre consumo de grasa en la dieta y arritmias.En vista de la
solida evidencia de que los lipidos que comemos se incorporan a las
membranas celulares,pudiendo hacer danio a las mismas,parece prudente
disminuir el contenido de ciertos grasos en el consumo de alimentos.
Circulation Vol105,N6,february 12,2002:pages 669 y 697.
En las revisiones bibliograficas citan solo un trabajo de los franceses de
Lyon:Michel de Longeril(Lancet,1994;343:1454-59)
...............................................................
Calidad de Vida II:
Del libro del Dr. Bertolasi:Cardiologia 2000,del capitulo sobre ICC.:
Enrique Fairman en Cuadro Clinico:trata el tema de calidad de vida.
Calidad de vida:tolerancia a realizar esfuerzos,limitaciones que impone la
enfermedad en la actividad cotidiana y variables que influyen en su
bienestar:actividad sexual,capacidad laboral y las funciones intelectuales y
afectivas.describe varias clasificaciones:norteamericana,canadiense y
diversos cuestionarios:Minnesota ,el de Feinstein de Universidad de Yale,el
de Goldman.
En el capitulo:Indicadores pronosticos:Jorge Thierer vuelve sobre el tema.
Cuestionarios de calidad de vida de los estudios SOLVD-Tratamiento y
Prevencion:se recababan datos vinculados con el funcionamiento
psicologico,distres emocional,comportamiento social,intimidad,satisfaccion
con la vida,percepcion del estado de salud y productividad.
Los mas fuertes predictores de mortalidad en el analisis univariado fueron
los puntajes vinculados con actividades de la vida diaria,salud general y
funcionamiento social y predijeron internaciones por IC.
En el analisis multivariado:los sintomas de IC(RR de 1,21),el puntaje de
actividad de vida diaria(RR1,41) y el de salud general(RR de 1,21)fueron
factores independientes de predicion de mortalidad y de internaciones por
IC.El autor comentael desconocimiento que hay en esta area.
Luego comenta un trabajo de Walsh en 84 pacientes CFII-III,con F Ey. menores
de 35 %,el valor pronostico de diferentes pruebas de esfuerzoy la evaluacion
de la actividad diaria(que predijo la mortalidad)Comenta quelos puntajes de
actividad diaria podrian estar influidos por factores psiquicos u
otros,ademas de la capacidad fisica.
En sus consideraciones finales:desarrolla que hacer frente a la enorme
informacion en este tema:
Y plantea preguntas:
Es el trabajo prospectivo o retrospectivo?,Cuales son las caracteristicas
basales de la poblacion?,El analisis de los datos es univariado o
multivariado?Cual es el conjunto de variables estudiadas?...
Reivindica los datos clinicos y dice que para estratificar al
paciente:debemos tener mediciones de funcion ventricular,la patente de
llenado,la objetivacion de la clase funcional,el hallazgo de arritmias...mas
viabilidad y coronariografia...
Su ultimo comentario es:
La prediccion poblacional no es lo mismo que la prediccion individual...
La prediccion en el paciente individual,solo frente a nosotros,aun es una
combinacion extrania de conocimiento e intuicion,de arte,ciencia y azar.El
40 al 50 por ciento de muertes subitas e inesperadas en el campo de la
IC.aun nos habla de nuestra incapacidad para escrutar el futuro,nos desafia
a ser mejores medicos,nos obliga a reflexionar.
......................................
En mi humilde opinion:debemos incorporar a lo Medico,al paciente con
insuf.cardiaca:el paciente.
El enorme y oculto(para la medicina hegemonica)campo de lo subjetivo.
Dentro de pocos anios la evidencia de lo ahora no evidente,debera ser tenida
en cuenta...los pacientes exigiran a sus medicos aprender a ser
artistas,para continuar vinculandose a ellos.
Herramientas accesibles para el cambio en Salud:
trabajando el corazón periférico o la hipótesis muscular en los pacientes
con ICC:insuficiencia cardiaca crónica.
Algunas ideas:
Hace tiempo se enfoca la atención sobre los músculos periféricos o
esqueléticos en la ICC y la posibilidad de actuar sobre ellos para mejorar
la Calidad de Vida en la ICC,que posee valor pronostico independiente de
otras variables y que las contiene.
Si el paciente ICC logra efectuar algún tipo de ejercicio regular puede
mejorar su estado clinico biologico y puede llegar a luchar contra la
muerte,que lo aguarda.
Hay muchos trabajos desde el campo de la biologia molecular que nos pueden
ayudar a repensar las cosas.
Uno me intereso:es la utilizacion de la estimulacion electrica nerviosa
transcutanea para aumentar la angiogenesis.Publicado el 25 mayo del 99 en
Circulation,page2682 a 87 de los japoneses:Sh.Kanno.
resumo demuestra que la estimulacion de bajo voltaje en nervios provoca
angiogenesis a traves de la VEGF y el Heme factor 1:sensor de O2.
y la propone como terapeutica clinica.50 Hz a 0.1 V:precontraccion
muscular.La llama TENS.
la compara con otros niveles que provocan estimulacion muscular motora.
A proposito de este trabajo aparecio en sesiones de la AHA del 2001 uno de
los austriacos,clinico que usan la CLFES:estimulacion electrica cronica a
baja frecuencia:15 Hz en extensores y flexores del muslo porvocando
ejercicio sin motivacion-pasivo en un grupo de ICC pretrasplante cardiaco:
30 pacientes de 55 anios promedio y con Fey. de 15 %:los divide en los
estimulados a un nivel de casi el 25 % de la contraccion maxima voluntaria y
otro,como control.
Durante 2 meses los estimula a 4 hs dia y encuentra la mejoria de la
capacidad de esfuerzo por el aumento en la Capacidad Aerobica.con test de O2
y de caminata a 6 minutos.
............................................................................
.
Otros trabajos sobre efecto del entrenamiento en los pacientes con ICC
demuestran:
efecto antiinflamatorio:IL 6,TNF alfa,factores monocitos y granulacitos,Fas
y otros:selectinas:ICAM-1 VCAM-1 y su efecto sobre la funcion
endotelial,favoreciendola.
mejoria del control neurovascular(trabajo de los brasileros,muy
interesante)y de los comandos centrales mecanicos y metabolicos.
la modificacion estructural muscular:disminuyendo la atrofia y la modulacion
de ergoreceptores aferentes,implicados en los sintomas limitantes.
el aumento en la densidad capilar,con una mayor reserva de flujo
ejercitable.
el cambio en las fibras musculares:aumento de las II b,mejoria en la
capacidad oxidativa.
mejoria en la disfunsion sexual(asociada a la patologia endotelial)
Potencial efecto angiogenico a traves del HGF:factor crecimiento
hepatocitico, y que aumenta al ejercitarse.
mejoria en la insulinoresistencia de la ICC.
El entrenamiento,mejor dicho un Programa Multidisciplinario de abordaje de
la ICC:dieta,educacion,ejercicios,trabajo psicologico,acompaniamiento
medico-enfermeria,etc. mejora la Calidad de Vida:aspectos nutricionales,de
ejrcicio,sintomas,psicosociales,etc:varias citas de diversos
paises:Canada,Israel,EU,Brasil.
..............................
Preguntas:
1:el paciente con ICC es un desentrenado,un pasivo,deprimido,inflamado.
Su plasticidad biologica y social esta disminuida,presenta rigidez
fisiologica-biologica y social.
a:Como podemos ayudarlo a reprogramarlo:bio-fisio-social para mejorar su
Calidad de Vida y su pronostico cercano a la Muerte?
b:Con que recursos contamos?
Pocos y mal utilizados.
c:que pasaria si tratamos de usar todos los que podemos tener?:
abrimos mas puertas al Cambio o utilizamos mas sombreros(Del Bono) de
aprendizaje?
Podemos armar diversas estrategias adaptadas a la etapa de su enfermedad y a
su posibilidad de cambio.
Desde el trabajo de su pasividad:estimulacion fisioterapeutica(estimulacion
nerviosa o motora),kinesiologica o ejercicios de bajo impacto:movimientos
frecuentes y repetidos,baile,relacionados con su historia y
motivacion.Recipe de ejercicios de pocos minutos pero frecuentes.
Hasta el momento de su salto dialectico a una actitud mas activa:disminuye
la depresion(otro factor independiente de morbimortalidad),mejora el
esfuerzo cotidiano,ayuda a tener Calidad de vida y Amor a la misma.
Cada vez hay mas trabajos de rehabilitacion domiciliaria efectiva en la
ICC,manejados por enfermeras y consejos medicos.
Nosotros usamos mas medicos que enfermeras(somos mas baratos).
Cuanto podemos hacer con poco!
No necesitamos mucho dinero:solo gente con ganas de trabajar por los
otros(tal vez esto es lo que escasea en el Mundo!):estudiantes,voluntarios
entrenados,supervision de medicos expertos,etc.
Pienso que los colegas cubanos o brasileros pueden aportarnos mas ideas y
reflexiones desde su praxis medica en este importante tema.
Ultima pregunta:que pasa con la angiogénesis en laICC?
La podemos manipular clinicamente?
Yo creo que si.
Dr.Alejandro Wajner
Buenos Aires,Argentina.2000
Algunos Apuntes sobre la Insuficiencia Cardíaca
("Del Lado oscuro al Lado Claro":o :Cómo hace el Corazón Insuficiente para
Dar Amor?)
Definición :Explicación Clara:
Es un Proceso Heterogéneo[distintas causas-distintas alteraciones del
fenotipo] y Multifactorial,interactivo,entre la/s agresión/es
ambiental/es-con injuria/s miocardica [factores de riesgo]y la/s mutación/es
genéticas,
De Adaptación-MalAdaptación:REMODELAMIENTO,
Con distintos momentos evolutivos[Tiempo] de
Estabilización/Progresión:DILATACION.
Producido y Perpetuado por Factores:NeuroHumorales/señales
Biológicas/Hemodinámicos/Inmunológicos,
En un contexto de alteración del patrón genético:proteinas/regulación
iónica/organelas:retículoSarcoplásmico,citoesqueleto,etc.
En una SITUACION de PENURIA METABOLICA-ENERGETICA[trastornos en la formación
y acumulación de compuestos de fosfato con enlaces de alta
energía:ATP/FosfoCreatina],
Con alteración en la Comunicación Celular y desarreglo
arquitectónico:facilitador de Arritmias Cardíacas.y tendencia a la
Muerte[Muerte Súbita].
El REMODELAMIENTO:es un proceso maladaptativo que tiende a evolucionar a la
PROGRESION,con cambios en la Geometría,Masa y Volúmenes
Ventriculares[Masa/Tamaño y Forma],resultante de la interacción entre el
Crecimiento celular[receptores de membrana-Proteinquinasas-factores de
transcripción-genes de respuesta rápida:proto-oncogenes],la
Fibrosis[fibroblasto y factores moduladores entre la producción de los
colágenos y su destrucción[metaloproteinas matríz:MMP/o colagenasas y sus
Inhibidores Tisulares:TIMMP]:Angiotensina
II-Endotelina-Aldosterona-TGF-b,etc.;
Estiramiento mecánico y deslizamiento,Apoptosis:TNF-@---Fas
ligandos,relación :Bax-BCL2,etc. ;Angiogénesis;Y Factores Contra-Reguladores
:ANF[natriuréticos]-Bradikinina---NO:óxido nítrico.
Se genera y perpetúa o... "puede regresar"por la interrelación entre
variables:
Factores NeuroHumorales,
Hemodinámicos,
Metabólicos-Energéticos,
Inmunológicos,
Y señales Biológicas[entre otros]
Factores NeuroHumorales:
Las Catecolaminas,El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona,Los Factores
Natriuréticos,las Endotelinas,la Adrenomedulina y otros,que son mediadores
neuro endócrinos,que acompañan las anormalidades en la Función
Ventricular,responden a la misma y la perpetuan al potenciarla a través
de:alterar las condiciones de carga Ventricular y de Impedancia Aórtica,de
modular los factores determinantes del remodelamiento:el crecimiento
celular,la fibrosis,la muerte celular,la angiogénesis y provocar un alto
costo energético-metabólico.
Son utilizados como Marcadores de Progresión y de Pronóstico.
Factores Hemodinámicos:el tema del desajuste de
Poscarga/Inotropismo[mismatch afterload],del límite de reserva de Precarga y
de las alteraciones en la relación Ventrículos/Impedancia
Arterial:Aórtica,con caida y limitación del Volúmen Minuto y producción de
Disnea/fatiga Muscular y deterioro de la Clase Funcional y la Calidad de
Vida.
El aumento del stress parietal,aumenta el Consumo Miocárdico de
O2[oxígeno],por aumento en la Demanda de O2,con Disminución en la Oferta de
O2,por el limitado flujo coronario:por la disminución de la reserva de
flujo coronario,y el aumento en la resistencia vascular coronaria,se produce
un desequilibrio del estado Redox:aumenta el stress oxidativo,que genera e
integra señales biológicas con el metabolismo y el nivel de ATP.
Se desarrolla el "miocardio hibernado":un músculo que vive pero con mala
funcionalidad y que condiciona el progreso de la enfermedad.
Se "mantiene" la Función de Bomba,con un corazón extremadamente Stressado...
El miocardio viable puede re entrar al ciclo celular:yendo a la
proliferación celular o a la muerte[apoptosis],dependiendo de su capacidad
de proteger o dañar el ADN y de la Disponibilidad de ATP.
Señales Biológicas:
Importancia de distintas Kinasas y Fosfatasas en el control de los cambios
en el miocito,la probable compartamentalización de los mensajeros:AMPc,GMPc
y del PI3.
Las alteraciones del flujo de Ca++:relajación y del déficit energético para
la contracción.
La génesis alterada de proteínas:del aparato contractil.La alteración entre
el Acoplamiento Excitación/contracción/relajación:disminución del Ca++
sistólico/aumento del Ca++ diastólico.Alteraciones del
Citoesqueleto:desorganización/desestabilización/la
comunicación:integrinas.Los canales iónicos,los intercambiadores
ionicos.,las bombas .
El Desajuste entre el aporte de Energía[glucólisis/beta oxidación]y su
utilizació,con la alteración del metabolismo aeróbico-oxidativo y la
sintesis de ATP.
Reprogramación Genética:regulación a la baja de los Beta
receptores:disminución de los Beta1-aumento de los Beta 2/proteina
g/AMPc/Proteinquinasas A/canales ionicos.
Alteración de la Ca++ ATPasa RetículoSarcoplásmico:SERCA2+/del Fosfolambám.
Disminución de la @miosina/actina cardíaca.
Aumento de la Beta miosina/actina esquelética/BNP y ANP/TGF beta1.
REGRESION al FENOTIPO FETAL del MIOCITO???
Factores Inmunológicos:
Rol de la INFLAMACION:
Es un estado de constante activación del sistema de Defensa(sistema inmune)
y del sistema de Reparación(intersticio).
Las NeuroHormonas y las Citoquinas son los mediadores del Desarrollo y de la
Progresión de la Insuficiencia cardíaca.
Las Citoquinas:son moléculas biológicamente activas,de bajo Peso
molecular,secretadas por las células en respuesta a diversos
estímulos:autócrinas:autacoides"autoremedio"."Es un Lenguaje intercelular",
ProInflamtorias-Vasodepresoras:TNF-@ y la IL-6.
Son amplificadores de respuesta inmune.Depende su efecto del tipo de célula
blanco y del medio intracelular o contexto biológico donde actuan.
Estimulan el iNOS[sintetasa del óxido nítrico
inducible]:macrófago/miocito:se combinan con grupos SH de la
miosina,disminuyen la sensibilidad al Ca+ del miofilamento:fosforilan la
TroponinaI, aumentan el GMPc:afectando la energética y la función de los
canales.
Actuan sobre l aiCOX2:produciendo prostaglandinas inflamatorias:PGE2.
Aumentan la producción de ROS(radicales libres):alterando el
Inotropismo,inhibiendo la producción de Colágeno por el
fibroblasto,estimulando las MMP(colagenasas).
Parece que el efecto Tóxico de las Catecolaminas(NOR-A),de la Angiot.II,de
la argininaVasopresina,está mediado por Aumentar el AMPc y la PKC:el
DAG-IT3:potencian el aumento de iNOS por las citoquinas.
Son Marcadores de Progresión,de Deterioro,de Severidad:el aumento de
NOR-A/Big Endotelina-1, TNF-@/IL-6 ,BNP/ANP.
Se plantea un Rol Importante de los Mastocitos Intersticiales:
Los Fibroblastos liberan SCF(stem cell factor),que estimula los Mastocitos y
a su vez liberan sustancias Vasoactivas y
Fibrogénicas:histamina-trytasa-LTC4(leucotrieno):que estimulan la
acumulación de Colágeno.
Otra idea es que la Persistencia Viral:Coxsackie B/Adenovirus:"molecular
mimicry",
Y la AutoInmunidad se relacionan.(Se gatilla la reacción Inflamatoria),a
través de:
Los Linfocitos T(Th1):CD8:Celular:IL-2/IFN-alfa/IL12/TGF-B.
Citotóxicos:perforinas/granzymas:apoptosis:Fas.
Los Linfocitos B(Th2):CD4:Humoral:IL-6/IL4/IL5 y la IL-10"
(antiinflamatoria)"
Los Natural Killers.
Ejemplo en el modelo chagásico de autoinmunidad:Presencia de Anticuerpos
anti receptores Beta1:con acción agonista:aumenta AMPc,
Y de anticuerpos antiM2(muscarínicos):agonistas.
La mejoría clínica con la InmunoAdsorción.
Algunos Teoremas en la Insuficiencia Cardíaca:
"Verdad que necesita ser demostrada...y/o modificada"
a)"Es un Estado de Inflamación Crónica".
Ciclos de Injuria---Reparación---MalAdaptación:con activación del
sistema inmune y autonómico.
b)"Es un Estado de Insulino-Resistencia".
Hay una disminución en la respuesta a la Insulina por la disminución de
la GLUT4.
Se altera la vía PI3-Kinasa:fosfatidilinositol kinasa.
Produce una disminución de la CP y del ATP,los niveles energéticos
celulares.Se altera la utilización de sustratos metabólicos:la
Beta-oxidación y la Glucólisis:aumenta el H+,el ADP y el NADH.Se usa el
lactato que inhibe la glucólisis y disminuye el consumo miocárdico de
O2,aumentando el uso anaeróbico del metabolismo,se usa la glucogenolisis por
aminoAcidos,etc.
Hay una estimulación del Intercambiador Na/H+ con inducción de Respuestas de
crecimiento celular y apoptosis.Rol de la Insulina en su control.
c)"Es un Estado de Disfunción Endotelial".
Esto contribuye a la progresión por el remodelamiento
vascular:hialinosis subintimal,engrosamiento membrana basal de les
arteriolas y capilares músculo esquelético.
Hay una disminución en la Síntesis de ON(óxido nítrico):por aumento en la
producción de Endotelina-1:estimula mitogénesis/crecimiento celular músculo
liso/inhibe la apoptosis.
Por aumento del Stress Oxidativo/por anormales condiciones de flujo
regional/por activación de las citoquinas:TNF/IL-2,aumento del COX2 y por
acción de neuro hormonas:Angiotensina II.
Rol de la Insulina de Contrabalance.
d)"Es un Estado de Isquemia Miocárdica".
Aumenta el Stress Parietal,el Consumo Mioc 0rdico de O2,con una reserva
de Flujo Coronario disminuida,con aumento de la resistencia vascular
coronaria y con la disfunción endotelial:por alteración del estado Redox.
Aumenta la Demanda de O2:Taquicardia + aumento Poscarga/Impedancia
con Disminución de la Oferta de O2:por la limitación en el flujo
coronario.[MIOCARDIO HIBERNADO].
e)"La arritmogénesis depende de la alteración en la Comunicación celular".
El desarreglo en la arquitectura,el cambio en la orientación y
organización celular/citoesqueleto:altera la conducción eléctrica,la
transducción de Fuerza y la Distribución del Stress.
f)"Es un Estado de Penuria Metabólica".
Insuficiente reserva de energía:CP/ATP,por el desarreglo metabólico.
Está alterada la refosforilación del ADP,disminuye la energía libre y
disponible para las
Tareas celulares.Hay una alteración o disminución en la disponibilidad
de ATP
Alostérico(mantiene las funciones de membranas) y cobra importancia el
ATP
glucolítico.
g)"El cardiocito es una célula diferenciada/terminal:puede volver a
dividirse?".
Hay señales celulares de dividirse o morir?,dependen de la
disponibilidad de ATP,del estado Redox?Hay varias líneas de investigación en
biología molecular que plantean la posibilidad de la división
celular,algunos modelos inflamatorios,parece que el tejido de granulación
puede inducirlo.También se trabaja en el trasplante de nuevos cardiocitos o
de otras líneas celulares:miocitos indiferenciados,células germinales,etc.
Podremos reemplazar el miocardio disfuncional por otro mejor?
h)Es un estado de estasis,de alteración del movimiento,velocidad,flujo
circulatorio:condiciona y propicia un estado PRO-ADHESION,AGREGACION
celular:de los leucocitos,plaquetas,eritrocitos y el sistema de
coagulación:PROTROMBOTICO.
El Rol de Receptor Activado Proliferador Peroxisoma:
PPAR@
Es un receptor nuclear relacionado con varias vías:
La Hipoxia lo inhibe:Factores de Trascripción:
Actua sobre M-CPT:Carnitina Palmitoil Transferasa,
MCAD:Dehidrogenasa Malonil
La Hipoxia:Hif1.
Aumenta la Glucólisis y Disminuye el uso de AGL(se inhibe la B-oxidación
mitocondrial)
Los SAPKinasa por Stress Proteinas activadas:a través de p38:+:::::PPAR@
Inhiben las señales de hipertrofia de @1
Protector en la regulación de citoquinas : (-):TNF-@ :FN-kB
La Isquemia :Estimula las AMPKinasas:ProteinKinasas AMP: Que inhiben la
ACC:AcetilCoenzimaA Carboxilasa:transforma la AcetilCoA a MalonilCoA:que
inhibe la M-CPT.
La Insulina la Inhibe(a las AMPK).
En la Insuficiencia Cardíaca:disminuye el p38.
Integrinas del Citoesqueleto:
Integran señales y ordenan.Conectan c-SRC con fibronectina y Vitronectina.
B-Integrina:Mecareceptor:acoplado a Kinasa de Integrina y al promotor de
actina esqueleto:
La maduración lo inhibe y la carga mecánica la estimula.
La TITINa:tiene que ver con la Sarcomerogénesis.
El Citoesqueleto mantiene altamente organizada la estructura dentro de la
célula,como "vigas".Conecta la matríz intracelular con la
extracelular:proteinas del conectivo y con las células adyacentes.1:Función
Mecánica:Organizador.
2:Comunica Señales.
3:Mantiene la estructura y arquitectura.Participa en las señales como sensor
mecánico y modifica la función Celular:ciclo celular,diferenciación y
crecimiento.
La Deformación celular produce modificaciones en la forma y tamaño.
Proteinas LIM:tienen 2 dedos adyacentes de Zinc:forman homodímeros y
heterodímeros:funciones señales y mecánicas.Conectan proteinas del
citoesqueleto con los discos intercalados.Otras tienen puentes de DNA
actuando como factores de transcripción,o se conectan con protein quinasas
actuando en la cadena de señales de transducción.
LIM-solo proteínas:regulan la respuesta proliferativa.Por
ejemplo:ACT(activador de CREM testicular),regula factores de
Transcripción(CREM y CREB)conectados a Proteínquinasas C:AMP-c:estimulan la
respuesta proliferativa.
MLP(músculo LIM proteina:del músculo estriado,regula la diferenciación
muscular.en el mioblasto:promueve la miogénesis al suprimirse,inhibe la
diferenciación.
Existe en el corazón fetal y adulto.Al conectarse con otras LIM produce
acciones:con la Actina citoesqueleto:regula el ensamblado de los
miofilamentos.
MLP se asocia con los sitios de anclado miofibrillas y con la línea Z.
En la Insuficiencia cardíaca:las alteraciones ultraestructurales:ruptura en
la organización miofibrilar,rarefacción de los sarcómeros,aumento en el
espacio nomiofibrilar:producen reducción en la función.
Las Caveolas:especializaciones de la membrana que concentra y organiza
señales.
Maneja el Amp-c:inhibe la AMP-ciclasa.
El Factor Tisular:estimula FN-kB,a través de la
Calcineurina(fosfatasa):actua en Hipertrofia y en la Organización de
Sarcómeros.
El bFGF:estimula la formación de Colaterales.
:+ al FT:es un factor Angiogénico.
Relación entre:VEGF:+ y Trombospondin:- Angiogénesis.
El ON:reserva MVO2 al atenuar la respuesta Contráctil al estimulo Beta en la
Insuficiencia cardíaca.
Inhibe el Inotropismo.
Actua con moléculas de Heme y de Fe/Sulfuro de las proteínas:de la cadena
respiratoria.
L-Arginina:>>>>>>>>>>NO>>>>>>>>>>GMP-c/Pkinasa>>>>>>>-la corriente Ca++
lenta,desensibiliza al Ca++.
El Peroxinitrito:desensibiliza Ca++ del SERCA y Canales Ca++(El NO Modula)
Tiene un Efecto Citostático:
Actua parando en G1 el ciclo celular:altera la relación entre Ciclinas E y
A,cdk2:aumenta el p21.(disminuye ciclina A)Inhibe la proliferación VSMC)
Inhibe la Agregación Plaquetaria.
Induce relajación Vascular por el GMP-c
Regula la Proliferación VSMCs(músculo liso vascular)
Actua en la nitrosilación de proteinas.
Interrelaciona con el VEGF manteniendo la Integridad Endotelial..
Prevenir la Hipertrofia Ventricular:
Reprogramación: expresión genética con costo energético.
Con IECAS:actuando sobre las señales del eje Angiotensina:
Receptores mitogénicos:MAS:Proteina G q:
PLC(fosfolipasa C):PIP + IP3(Ca++): ProteinQuinasa C: S6K:p70:
c-jun
La vía del H-ras: GTP Ras:p21 Raf1
MAPK(mitógenos activan proteinas kinasas) factores transcripción:
La vía del c-Src pp60 SH2 Grb2+Sos Ras
PKC MEK ERK(MAPK)
Elk-1/SER:c-fos promotor
La vía del (sistema inmune)Janus Kinasa:JAK
STAT(trductores de señales y activadores de Transcripción: protooncogenes
nucleares:c-myc/c-myb/c-fos/c-jun:
Activan @actina/ANF/TGF Beta
2:Proteína G q @:alfa MAP/S6 c-jun/c-fos
3:Calcineurina:serina fosfatasa:NFAT3:celulas T activadas factor
nuclear:heterodímero del c-fos.
4:La vía delcJun NH2 terminal kinasa:SAPK-ERK-JNK:p38: AP-1:blanco c-jun (-
SEK1)
5:Proteínkinasa C beta2: fosforila la troponina I:Ca++
modula Na/H:modifica pH
stretch>>>AngII>>>IP3>>>>PKC
El control Beta adrenérgico:
disminuye los receptores(desensibilización):
Disminuyen los B1 y aumentan los B2,
Hay un desacople entre receptores y Proteina G(el manejo del AMPc):aumenta
la i y disminuye la s,
Aumentan los BARK,
El AMPc:>>>fosforila el Fosfolamban:controla el SERCA2a:el manejo del Ca++,
El Beta disminuido produce disminución del SERCA2a,hay una disminución
frecuencia dependiente de la fuerza sistólica y del SR,liberación del Ca++.
El aumento del Ca++ :estimula la calcineurina:señales de hipertrofia y
apoptosis.
Miosina:proteína motríz,motor quimiomecánico:
Dímeros de cadena pesada miosina:2 cadenas pesadas con una cabeza
globular,con resto N+ y la ATPasa,el puente,dominio,brazo de transmisión de
fuerza,el bastón(alfa hélice),varilla espiral.
Tiene 2 cadenas livianas:CL2(Reguladora) y dos cadenas CL1(Esencial).
Se relacionan con Hélices polimerizadas de Actina,vinculada a la
Tropomiosina:esqueleto,columna vertebral.
Cada Tropomiosina se une a 7 actinas y a 1
Tn(Troponina):TnT---TnI---TnC---Ca+
En Diastole se Energiza,se disocian Actina/Miosina con el ATP,disminuye
Entropía
En Sístole:se des-energiza,se unen Actina/Miosina:se produce el
movimiento.se libera ADP y Pi.
El 50% de la energía liberada por hidrólisis del ATP se transforma en
Trabajo Mecánico.(Eficiencia)
La cadena pesada tiene 3 isoformas:
V1(@@):Homodímero @:rápida:adulta,del hipertiroidismo.
V2(@B)
V3 (BB)Homodímero B:lenta-fetal:hipotiroidismo:hipertrofia.
La hormona tiroidea modula el fenotipo de los cardiocitos.
La hipertrofia aumenta el número de sasrcómeros y la expresión de Homodímero
B:se efectua el "mismo" trabajo con menos velocidad y menos consumo de
Energía.
La Miosina tiene 7 isoformas:
Embrionaria.
Neonatal.
Rápida IIA
Rápida II B
Cardíaca @:estimulada por la T3
Cardíaca Beta:inhibida por la T3 a través de M-CAT.
Muscular extraocular.
La CLM tiene:{1:Esencial:fetal:CLM1@
{ adulto:CLM1V
}2:Reguladora:ventricular:CLM2V
} auricular:CLM2A
Isoformas:familia de proteínas que tienen la misma actividad biológica o el
mismo papel con estructura diferente:ligera divergencia en la secuencia de
Aas.
La Actina tiene 3 genes:promotorCArg:
@ actina
cardíaca:fetal
esquelética:60%
músculo liso
La Tropomiosina:@ y Beta:isoformas:Beta=9% adultos,es menos en feto.
El Complejo Troponina:
TnT:se une a
Tropomiosina:cardíaca:3,TnT3
:esquelética rápida
:esquelética lenta:1:TnT1
TnC:se une al Ca+
TnI:inhibitoria:tiene 2
genes:isoformas:ssTnI:esquelético:fetal
:cTnI:cardíaca:adulto,
regulados por M-CAT
El miocito ocupa el 30% de las células cardíacas,tiene un 50% de
miofibrillas y un 25% de Mitocondrias.
La contracción está regulada por la fosforilación de TnI de la CLM y de la
Proteína C y del movimiento del Ca+,se une a TnC se deshinibe y se acoplan
Actina/Miosina:produciendo la contracción.
El regulador es el nivel de ATP(energético).
El intercambiador Na/H+ regula el pH intracelular,tiene 5 isoformas y modula
la contractilidad,actua en pH bajo y no en el fisiológico.
Se vincula al Intercambiador:Na/Ca+ y al HCO3-/Cl-
Al cotransportador Na/HCO3- y a la Bomba de Na/K ATPasa.
En la Hipertrofia:señales:Aumenta el tamaño celular,se organizan las fibras
de actina en unidades sarcoméricas:Miofibrilogénesis.
AMPc PLC:---IP3 y
DAG::::PK-C
Disminuye ATP
Aumenta lactato,cae glucógeno y
FosfoCreatina.
Aumenta la Síntesis proteica,el
flujo de Na+
Genesde respuesta rápida:aumenta
ANF,TGFBeta,
Factores de crecimiento.
SERCA 2ª:disminuye.Se fosforila La
CLM2:Reguladora.Por la calmodulina:kinasa Ca+.Aumenta el número de
filamentos disponibles para Miosina,generando Fuerza para mantener el
diámetro.La Titina:modula la rigidéz del sarcómero.La Actina del
Citoesqueleto es la llave mediador en respuesta de orientación celular al
estiramiento:COR al Stretching:actua sobre Proteinquinasas y Acidos
Araquidónicos:leuccotrienos.
Ahorrar energía con la menos velocidad el mismo trabajo.
Disminuye el GLUT4:disminuye la respuesta a la Insulina.
El SERCA:reticulo sarcoplasmico
Relacion entre bombas ionicas y SERCA 2ª Ca
La Anexina y el intercambiador 3Na/2Ca y su relacion con el
ReticuloSarcoplasmico.
Receptores Ryanodine 2:RyR2:
AMP-c por PKA fosforila el RyR
PL:Fosfolamban
SERCA2A inhibido por MAP y p38
Calmodulina
Troponina I
Calsequestrin
IP3R:complejo macromolecular:receptor IP3-PKA-PP1:señales de Ca
FKBP12:complejo bloquea señales de calcineurina.Interactua con ON
En ICC:aumenta PP1:fosfatasa:inhibe contraccion:I1:inhibidor.
RyR canales de Ca y proteinas de sosten.Calmodulina,FKBP12.6,PKA,Fosfatasa 1
y 2ª,sorcin.triadin,junctiny calsequestrin
©Dr.Alejandro Wajner
MN:60991
Buenos Aires,
Argentina
2000-2
Insuficiencia cardíaca:A.Katz:
Sindrome clínico de Corazón enfermo con trast.Vol.Min.,aumento de P.Venosa y
trastornos moleculares:que lleva a un Progresivo deterioro con muerte
prematura(Malignidad)casi 50% en 5 años de sintomas.
Corazon enfermo:
Trast.Bomba:cicutalcion empeorada:sintomas-Signos-
manifestaciones clinicas:
respuesta neurohormonal:Reaccion de Defensa Hemodinamica y Respuesta
inflamatoria:corazon y otros organos se consideran extraños.
Dilatacion progresiva:Remodelado.
Compenzacion y deterioro:Hipertrofia maladaptativa o Miocardiopatia de la
sobrecarga.
Apoptosis:intento fallido de mitosis.
Cambia la rutina:contaerse y relajarse...
Prevalencia:1% poblacion...el aumento de vejez y el retardo en la muerte.
Enfermedad multisistemica:
Disnea (P Pulm)edema(P sistemica)Fatiga(caida Vol Min.)
Disfuncion mecanica corazon:contractil y llenado:trastornos
hemodinamicos-renales-neurohumorales
Trastornos de Bomba:Vol Min:tejidos metabolismo y P.Llenado
Antecedentes:
El 25% de infartos cronicos:en 10 años ICC,riesgo 6-8
HTA:riesgo 2-3
Valvulopatias
Diabetes
Edad
Antecedentes familiares
Prevalencia poblacion:1.5 a 2%=sintomatiocs y Asintomaticos
La ICC.el 30% tiene fibrilacion auricular
ECG:detecta de 10 a 35% según la poblacion prevalente:
Ondas Q
QRS ancho:+de 100 mseg:remodelado y fibrosis,mayor daño ventricular
BRI
HVI
Trast. Repolarizacion
Laboratorio:patron inflamatorio:?
Factores natriureticos:BNP
Compromiso renal:pronostico
RxTorax: ICT +0.5
Signos de PCP aumentada:intersticio-alveolar
ECO: Fey: +55%:N =f.acortam.+28%
+40%:leve
30-40%:moderada
menos 30%:severa
tiempo isovolum sist+diast/tiempo eyectivo=+77:patologico
tiempo periodo eyectivo/sistole
Relajacion prolongada:A/E+1 ,^isovolum diast:+90mseg E desacel:+240mseg
Restrictivo:A/E- 1 -0.4 desacel.-150mseg dismin:isov.Diast.
Seudonormal:venas pulmonares:D+S ,^ onda A reversa
Prueba ejercicio:
VO2 Max
+20 cc/kg/min
16-20
10-16
menos 10 cc/kg/min
Prueba de los 6 minutos:20metros:
305 m:peor
443 m:mejor
Calidad de vida:bienestar:
NYHA
SCCanada:1972
Escala de actividad especifica:Goldman:1981
Cuestionario de Minnesota:1987.Heart Failure 1987;3:198
IC Diastolica:
Problemas llenado:
Mujeres mas de 70 años antecedentes HTA
4R-rales-congestion pulmonar-
HVI
Causas de descompenzación:
Problemas alimentos:stop medicación
Comorbilidades:
Infecciones
Reagudizacion respiratoria
Insuf.renal
Diabetes
Tiroides
TEP
Isquemia:miocardio viable-hibernado
FC y ritmo cardiaco
T.Arterial
Internaciones:empeora pronostico
Tiempo
Progresion
Malignidad:muerte subita
------------------------
El ON:óxido nítrico.
L-Arginina---NO---GMPc:Inhibe mitogénesis,el crecimiento músculo liso
vascular,estimula la apoptosis,vasodilatador,inotrópico negativo.
Hay 3 isoenzimas:
Neuronal:1:controla la liberación de Nor-Epinefrina
INOS: 2:Inductible(Citoquinas):inflamación.
ENOS: 3:Endotelial:Cardiomiocito.
Tiene una respuesta bifásica dependiente de la concentración y de la
distribución espacial.
Inotropismo:+ a bajas dosis y lo - altas dosis.se combina con grupos thiol
de las miofilamentos.
Apoptosis:(-) caspasas por S-Nitrosilación y la (+) citotóxico por anión
superóxido:peroxinitrito:depende de la disponibilidad de ROS y del balance
BCL2-Bax
Consumo Miocárdico de O2:(-)interfiere transporte de electrones
mitocondrial:citocromo C.
Actua en Agregación Plaquetaria.
Adhesión leucocitos-Endotelio
Estimula MMP:remodeling.
RhO GTPasa:actina esqueleto:PAK-p21 esfingosina.
Reacciona con O2,.O-:peroxinitrito,Metales,proteinas:grupo Thiol(SH),canales
K,receptores:NMDA,GMP:enzimas:grupo heme,NF-KB:factores de transcripción.
Modula el transporte de Ca+---GMPc---inhibe canales L Ca+:disminuye
respuesta de los miofilamentos.
Acetilcolina:Sustancia P.
Hipoxia
Stress Shear
LPC:lisofosfatidilcolina,
Citoquinas
Insulinas:PI3Kinasa:akt compiten con PKC:modulan función endotelial.
Mecanismos Modulatorios:
AngII:+intercambiador Na/H sarcolema:maneja pH intracelular.
:+ Endotelina a traves de Proteina Gq:PKC:estimula
intercambiador Na/Ca+ sarcolema:aumenta Ca+
manejo:Calmodulina/Calcineurina(fosfatasa)
@1:+ """
estimula la contracción Músculo liso vascular,el crecimiento,aumenta
SRAA,actividad SNAdrenérgico:estimula inotropismo,activación
macrófagos,estimula mitogénesis,inhibe apoptosis,estimula PNA.
eNOS modula : Rho GTAasa: (Ca+) actina citoesqueleto
Pak-p21 esfingosina
Ceramida:+ JNK
Rol de la Energética en el control de los procesos intracelulares
Si disminuye ADP mitocondrial:aumentan ROS
AngII: Citoquinas Stretch NADH/NADPH:oxidasa:libera
electrones:e-
SAPK:stress:p38:MAPK:protector:A1:sobre PPAR@:HiF1:inhibe hipertrofia por @1
Factores de transcripción:
Metabolismo acido araquidónico:COX-2
Inducción por citoquinas/factores de
crecimiento:FN-KB:regulación de citoquinas:- TNF-@
PPAR
gama:inhibe MMP9
Inhibe la expresión de VCAM-1:adherencia Monocito/Endotelio.
AMPK:+Isquemia
:-Insulina
[(+)uptake Glucosa
[(-)AcetilCoA Carboxilasa:MalonilCoA:inhibeM-CPT:B-oxidación
Mitocondrial:AGL:inhibe PDH:glucosa/lactato.
MalonilCoA:AcilCoA:inhibe
Traslocasa Adenina Nucleótido:
ATP>>>>>>>>>>>>ADP
Miocardiopatía de la sobrecarga:aumento contenido prroteínas
contráctiles,inducción de ciertas isoformas proteicas,expresión de genes
típicos del desarrollo embrionario:expresión del programa fetal:las miosinas
fetales se adaptan mejor a la sobrecarga pero aceleran el proceso de
envejecimiento celular.
Estado de Déficit energético:
Hay una Compartamentalización de los fosfatos de alta energía:P-Cr y ATP.
Relación entre el uso/producción de Energía:determina el Balance de Energía.
La Creatina} con el {ATP,
P-Cr }con el {ADP>>>>>Mitocondria::::Fosforilación
Oxidativa>>>ATP.
Hay una Lanzadera(Shuttle)Fosfocreatina:que remueve el ADP.
ADP y Creatina del Citoplasma,se relacionan con la lanzaderaP-Cr.
La Mitocondria genera compuestos de alta energia y transfiere al citoplasma.
El Deficit energético produce un aumento del ADP,se reduce la energía libre
de la hidrólisis del ATP,se reduce la capacidad del ATP de ofrecer energía
química.
Hay un empeoramiento en la refosforilación del ADP.
Este es necesario para los procesos activos:Relajación.
El Potencial de fosforilación:ATP/ADP x Pi.
Efectos alostéricos ,regulatorios del ATP(como un lubricante),facilita el
flujo de Ca++,efecto plástico :acelera,facilita Bombas Iones/
Intercambiadores Iones/Flujos pasivos transmembrana/Movimientos filamentos
sarcómero.
La Contracción:CO2, NADH H+,ADP,Pi,H+(entropía),
El ADP se refosforila:determina la energía libre liberada por la hidrólisis
del ATP,
Se utiliza en Relajación:ATP,H2O,NAD+,sustrato.
ATP glucolítico mantiene las membranas:los canales,las bombas ionicas.
Las Chaperonas HSP:
Son guias o companías cuyo propósito es asegurar propiedades o restringir
actividades.
Asistentes.
Proteínas que controlan la propiedad de envolver polipeptidos o mantener en
estado inactivo hasta que lleguen al destino final y se ensamblen en
complejos multiproteicos funcionales.
Asistentes en el ensamblado y reparación de nuevas proteínas.
Son también llamadas proteínas de stress.
HSP 90:en la biología de los receptores esteroides.
HSP 70:rol en apoptosis.En las mitocondrias,Citoprotección?
HSP 60:en la respuesta inmune,apoptosis y relación con el Citocromo C.
En autoinmunidad.Es reconozida por los linfocitos activados
T.En la respuesta
Humoral :Retículo endoplasmico proteína relacionada con la
glucosa 78 y pariente
de proteína calor 70- con el Tripanosoma cruzi.
HSP 47:con la síntesis de colageno.
HSP 27 con la p38 kinasa:en la celula endotelial.musc. liso vasc. Y
cardiomiocito
en la dinámica de la actina.
@B cristalina:en la dinámica de la
actina y la estabilización del
Citoesqueleto a las bandas Z.En la
polimerización de la
actina,envoltura de actina y
tubulina,desmina,ensamblado de
estructuras sarcoméricas.
HSP 32/HO-1/HO-2:en la degradación del Hemo a biliverdin(potente
antioxidante),hierro
molecular y CO.En el stress oxidativo.tono
vascular.inhibición de la
agregación plaquetaria.proliferación del
musc. liso vasc
La hipoxia actua sobre HO-1 Hemo oxigenasa:
y sobre HIF-1
transcripción.
Todo empieza con la hipertrofia:
Los distintos estímulos:Stress Hemodinámico y/o la Injuria Miocárdica:son
las señales que inician las cascadas biológicas que llevan al
Crecimiento:aumento del número de unidades que generan fuerza en el
miocito.(HIPERTROFIA).
Con cambios complejos en Genes Reprogramantes:
Hay una re-expresión de genes fetales inmaduros:
Que modifican
La composición y regulación de la unidad motora
El metabolismo energético
La homeostasis iónica intracelular:del Ca++
Que codifican componentes de las vías hormonales.
Es un mecanismo ADAPTATIVO,para ahorrar energía("es un proceso que lleva a
la escaséz")
Se produce la disminución de la función:MIOCARDIOPATIA de la SOBRECARGA.
Tiene un Costo Energético-Metabólico,
Hay un esfuerzo para crecer y dividirse,se acorta la sobrevida celular,
Efecto que promueve el crecimiento:REACCION de DEFENSA HEMODINAMICA.
El sistema transductor:por una disrupción celula-celula o celula-matríz
extracelular(?),
El complejo Adhesión Focal:Matríz
ExtraCelular----Integrinas---Citoesqueleto.
Hay una reorganización permenente de las redes de
microtúbulos:B-actina,titina,desmina,vinculina.
Hay una alteración en la sintesis de ATP(donante de energía):se altera la
vía de la kinasa Creatina:PCr/ATP~~~~Cr/ADP,
Se usa una vía alternativa:adenilato kinasa de fosfotransferencia:va del 10%
al 21% del recambio de ATP.
Se altera la Arquitectura del tejido conectivo:con sus
fibroblastos:productores de colágeno,elastina,laminina y fibronectina.
Se desarrolla una progresiva reacción de fibrosis perivascular e
intresticial.
Factores de Crecimiento:TGF-B,bFGF,IGF-1,ET-1,CT-1,TNF-@,aldosterona,etc
Genes de respuesta inmediata:myc,fos,jun,EGR-1
Factores de Transcripción:GATA-4,Nkx2.5,SRF,TEF-1.
Algunas ideas:
La glucosa puede ser buena para la sobrevida del miocardio isquemico.
Dijo Opie en 1970:JMol Cell Cardiol.
La glucosa puede ser buena para la sobrevida del miocardio isquemico.
El grupo de Taegtmeyer de la Universidad de Texas,Houston,USA publico en un
Ann Thorac Surg 1989;48:484-9:mejoria de la funcion cardiaca con el GIK
luego de Bypass en fallo bomba refractario,
autor Sinisa Gradinac y otros.
encontraron mejoria de la funcion cardiaca usando Glucosa 50% + 80 UI por
litro + 100 meq/l Cloruro potasio a pasar 1 cc por kg por hora durante 48
horas.
Publico un comentario editorial en el JACCVol 36,N 4,2000 October:1386-8
sobre metabolismo:el ninio perdido de la cardiologia.
Ahora esta estudiando los PPAR:receptores activados proliferador
peroxisoma,una superfamilia de receeptores nucleares ligados a factores de
trascripcion.
Ver Circulation Abstracts .
Mi idea es:
Hace tiempo que creo que la insulina es el Hercules biologico:sola contra
varios del eje catecolaminas,AgII,endotelinas.
Es barata y posible de usar para cualquiera y en cualquier lugar.
Creo que es valido probarla como diagnostica y o medida terapeutica.
Propongo un modelo de miocardio isquemico:el hibernado-atontado con mala
funcion ventricular.
El tema es como y cuando y que parametros se evaluaran?
Se puede usar en sala de hemodinamia,en un buen lugar de eco stress
computarizado o medicina nuclear.
Se puede comparar el mismo paciente o un grupo control.
Que es lo que se evaluara?:...sistole,diastole...
Cuando:a las tantos minutos,horas...cuando disminuyan los acidos grasos
libres?...o factores natriureticos o algunos otros marcadores biologicos?:en
Farmacia y Bioquimica los miden.
En todo estudio es importante los criterios de seleccion de la poblacion a
estudiar.
Plantee este tema en voz alta:por compartir una idea posible y para ayudar a
desarrollarla desde mi escaso conocimiento.
Se le puede plantear a
Taegtmeyerht@heart.med.uth.tmc.edu
Bueno colegas:que hacemos?.
Nos animamos o esperaremos que algún otro día lo haga?
PD:
Hace unos meses leí un trabajo de los italianos con un grupo con GiK pre
cardioversion vs drogas en fibrilacion auricular:pensando seguro el tema de
la hibernacion auricular.No encontraron mejoría.
Un abrazo y a estudiar el tema que hay mucha bibliografia y gente que
trabaja en serio este tema:Opie en Sudafrica o Ferrari en Italia.
Metabolismo:Oxido Nitrico e Insulina
1:La importancia de los niveles energeticos:
Un trabajo en JACC Vol 37,N8,2001-page:2144-2153 del grupo de Carl Apstein
de Mass:
publica que en la disfuncion diastolica isquemica,la produccion de rigidez
no esta mediada por el mecanismo de Calcio-Tension,sino por la alteracion en
el sustrato glucolitico.
Se reduce el ATP y aumenta el ADP:marcador de disminucion energetica,se
produce la alteracion en la disociacionentre los puentes cruzados del
complejo de actino-miosina.
Encuentran heterogenicidad miocitica,el ssubendocardio es mas sensible a la
isquemia,al ofrecer glucosa insulina revierte parcialmente.Aumenta el ATP
glucolitico.
2:Relaciones entre las Sintasas de Oxido Nitrico y la Insulina
La Sintasa Oxido Nitrico Endotelial:eNOS:regula la Presion Arterial,a traves
del NO.
La Insulina actua sobre esta,estimulando la perfusion en los tejidos blancos
metabolicos,como el musculo esqueletico,promoviendo la oferta de
sustratos.Se plantea que la alteracion en esta Sintasa
puede relacionar hipertension con insulino
resistencia:Circulation.2001,104:342-345.Duplain de Suiza.
Insulina produce vasodilatacion,aumenta el flujo sanguineo muscular a pesar
de incrementar la actividad simpatica,mediado por la Sintasa Oxido
Nitrico.(Lancet 18 september 1993,Vol 342 pp707-709.Feldman.
Se esta estudiando la relacion entre eNOS y la insulina y su sensibilidad en
los tejidos como el muscular.Y tambien la accion de los acidos grasos libres
y los trigliceridos empeorandola.
Otra pieza del rompecabezas biologico:
Insulina inhibe la migracion de las celulas musculo liso vascular con la
Sintasa de ON inducible.
Hypertension,January 2000,Vol 35 Supplement,pp303-311.Kahn.
3:El tema de los PPAR:
Hay un lindo y pequenio resumen de Peter Libby en
Circulation.2001,104:365-372, Corriente de Conceptos en la Patogenesis de
los sindromes agudos coronarios:
Al nombrar a los PPAR:receptores nucleares de proliferacion
peroxisomal,pequenias moleculas lipofilicas que se dividen libremente dentro
de la celula,
los alfa:donde actuan los acidos grasos y los fibratos y que ,en ciertas
circunstancias,
pueden tener un rol proinflamatorio,estimulando ciertas citoquinas por
fosfolipidos oxidados.
Regula complejos factores de transcripcion y la expresion de numerosos
genes, atraves de un receptor X retinoide,
aumentan las apolipoproteinas A-1 de las HDL.en otras situaciones son
antiinflamatorias:citoquinas y selectinas:VCAM-1.
los gamma:estimulados por los lipidos oxidados,los prostanoides ylos
glitazones:parecen controlar la adipogenesis y la sensibilidad a la
insulina.
Pueden aumentar la produccion del PAI-1 endotelial(modulado por la insulina)
y la expresion de los receptores a las lipoproteinas de los Monocitos,los
CD36,que participan de la relacion de las oxi-LDL y los macrofagos.
Se comenta que mutaciones en estos receptores producen un sindrome insulino
resistente en los ratones manipulados geneticamente.
Como interviene la Insulina?:es tema a desarrollar desde la experimentacion
basica para llegar a la clinica.
4:Insulina y Leptinas:otra punta del ovillo.
Leptinas activan las neuronas anorexigenas Proopiomelanocortina por una red
neural en el nucleo arcuato del hipotalamo.Liberan Beta endorfinas y alfa
MSH y NeuropeptidoY.
Nature 24 mayo 2001,pp480-484 de Cowley.
Para que nos sirven estos avances desde lo basico?
Pienso que pueden ayudarnos a des-ocultar piezas de los rompecabezas
biologicos de Salud y Enfermedad,
darnos cuenta de sus dinamismos y relaciones y,
tal vez,actuando desde la clinica con elementos sencillos y poderosos,
algunos viejos como la humanidad,
ayudar a contribuir a un mejor vivir.
Mitos en la insuficiencia cardiaca:
primera parte:
Un mito es una creacion fantastica.
La Medicina(el arte)tiene mitos.
La ciencia (Medicina)convive con el arte.
Segun Oscar Wilde, en marzo de 1891:el arte,es a la vez,superficie y
simbolo.
Los que buscan bajo la superficie,lo hacen a su propio riesgo.
Los que intentan descifrar el simbolo,lo hacen tambien a su propio
riesgo...
Algunos pensamientos adquieren en el imaginario social de la Corporacion
Medica,
un valor de saber,de verdad.
Por ejemplo:
el pronostico depende de la fraccion de eyeccion del V.Izq...
Me arriesgo con estos pensamientos tontos:del ambito del no-saber:
No hay una Insuficiencia Cardiaca ,
hay una para cada ser insuficiente,cada paciente.
La Fraccion ey.es una variable simplificadora de las Insuf. Cardiacas,
de su Singularidad e Historicidad,
que excluye al ser humano insuficiente.
Sirve para agrupar cosas-seres cosificados...controlar y poder dominar...
El pronostico de cada insuficiencia cardiaca depende de su
singularidad-historicidad del ser humano insuficiente,
contiene a la Fracc.Eyec.
que No predice la muerte subita.
Quien puede predecir la Muerte?,
ningun humano,no lo puede la ciencia(instrumento del conocimiento).
Quien puede saber cuando vendra Thanatos,el hijo de la Noche y hermano de
Hipnos?
La Calidad de Vida determina el pronostico en la IC.
Incluye la Clase funcional,
pero tambien:
como se vive la insuficiencia,con que recursos
biologicos-sicologicos-sociales
se configuran el ser y su insuf. cardiaca:enfermedad.
El humor,el amor,el miedo,la angustia,la desesperacion...actuan como
variables pronosticas.
Las ganas de vivir o no:tanto las explicitas como las ocultas,que el medico
puede conocer si lo intenta.
Planteo que la calidad de vida es una de las claves para acercarnos a las
insuf. cardiacas,los objetos de estudios,
que deben ser incorporados junto con los sujetos que estudian y la relacion
entre ambos,
complejizar el conocimiento,dejar de fragmentarlo.
Pero para eso hay que abrir nuestro pensamiento de su encierro.
Nos animaremos a hacerlo?
Los estudios sobre insuficiencia cardiaca juntan variables,simplifican las
cosas,alejan a los seres que poseen la insuficiencia. cardiaca:demuestran
lo ue necesitan demostrar,confirman lo que se piensa colectivamente,lo
paradigmatico,lo aceptado por los sabios y sus repetidores.
Hasta que la realidad oculta :retorna...en nuevos pensares...
Calidad de Vida
Desde las paginas de journals cardiologicos,hace unos
añs
se comenzó tratar el tema de la Calidad de Vida en las ICC.
El EHJ(European Heart Journal) de 1999 trae un artíulo sobre la
relacion
entre perfiles psicosociales y variables cardiolóicas en el fallo
cardiaco
cronico,de los italianos de Pavia,grupos de rehabilitacion,psicologicos
y
el
departamento de cardiologia.
EHJ(99)20,1579-1586.G.Majani.subtitulado:el rol de la subjetividad del
paciente.
En resumen plantean la importancia de la subjetividad en salud
relacionada
con la calidad de vida,como tambien las variables objetivas.Desarrolla
un
perfil sicosocial-seguimiento conductual cognitivo y la satisfaccion del
paciente con cuestionarios.
En esa revista hay un editorial de los ingleses:Cleland y Wang:depresion
y
fallo cardiaco,no son blancos aun de la terapia?,pagina 1529-31:
Comentando el tema de la pobre calidad de vida,la depresion y la
ansiedad
y
la peor sobrevida.Plantean ,al comentar el trabajo,que la calidad de
vida
no
depende solo de lo fisico sino de la salud sicologica.
Otro trabajo sobre efectos y seguridades del entrenamiento en el fallo
cronico:CHANGE,de EHJ(99)20,872-879 de los holandeses,tambien toman el
tema
de la Calidad de vida que mejora con estas medidas.La mide con un
cuestionario sicologico para cardiacos y con una escala de
autoevaluacion.
Recomiendo sus lecturas.
Estos son solo dos trabajos publicados en journals aceptados ,donde se
trata el importante tema
de la calidad de vida,desde una concepción(a mi entender),que no
horrorizaría
a ningún colega.Hablan el mismo lenguaje que la mayoría,pero reconociendo
las evidencias de la subjetividad del ser enfermo.
..........................................
El tema de las Dietas:
Las insuficiencias cardiacas tienen problemas energetico-metabolicos.
El corazon omnivoro pasa a tener un metabolismo limitado-limitante por
multiples y complejos factores.
El sistema neuro-endocrino-citoquinico con el estado catabolico y su
efecto
antiinsulina,
la inflamacion cardiaca,
por los limitados sistemas de produccion y
distribucion(compartamentalizacion)de energia mitocondrial y de fosfatos
de
alta energia,
las alteraciones en el SERCA 2 Ca,en las bombas ionicas,
las modificaciones en los PPARs(control nuclear del metabolismo y otras
acciones,una de las llaves para reprogramar,
desajustes excitacion-produccion de
movimiento-energia-metabolismo-manejo
del Ca,
aumento de radicales libres de oxigeno,alteracion en el ph,en los
sistemas
de proteinquinasas y fosfatasas,etc.
Como puede ayudar la dieta?
El Dr.Michel de Longeril de Grenoble,Francia me ha enviado algunos de
sus
trabajos del grupo del Estudio Lyon de dieta y corazon,un trabajo sobre
prevencion secundaria en postinfartos.Tambien la Dra.Pura Rodriguez
desde
Murcia,Espania.su libro de Dieta Mediterranea.
Resumo algunas ideas:
Los franceses plantean que la ICC se asocia a un mayor stress oxidativo
y
testean en una poblacion los antioxidantes naturales,su relacion con los
habitos dieteticos y la clase funcional y la F ey.
Selenio-Zinc-Cobre,vitamina C y dejan el desafio de seguir investigando
otros nutrientes naturales en la ICC.
Otros analisis de varios estudios plantean un casi 50 por ciento de
reduccion de riesgo y la prevencion de la Muerte subita por la Dieta
Mediterranea y los acidos grasos omega 3.
Sirven como preventivos de algunos canceres y trastornos oseos y mejora
la
calidad de vida.
La compara con la asiatica y la vegetariana en su efecto protector de la
salud.
Dice:necesitamos mas datos cientificos para cambiar nuestra propia dieta
y
para mostrar el camino a nuestros pacientes?
...........................................................
Ideas:
Por que no incentivar el uso de una dieta de pescados,vegetales y
frutas.
Mas aceite de oliva,cereales,legumbres y vaso de tinto.
en nuestros pacientes?
La dieta occidental necesita para bajar los factores inflamatorios,de
estatinas,
parece que las tres comentadas,no...que esperamos para usarla en,por
ejemplo, la ICC?
Aconsejo leer el Circulation del 12 de febrero de este anio:la editorial
de Arnold Katz y el trabajo sobre dieta y muerte subita,norteamericano.
Dieta en ICC:
..En el Circulation del 12 de febrero de este anio,el Dr.Arnold Katz,una
autoridad en el tema de las Insuficiencias.Cardiacas,basado en un trabajo
norteamericano sobre acidos grasos trans en membranas celulares:eritrocitos
y riesgo de paro cardiaco primario en un estudio poblacional con los
rescatados por paramedicos en Seattle desde 1988 a 1999:179 casos
comparados con otros casos control comunitarios:285,sin diagnostico de
enfermedades.
Concluyendo sobre la importancia de la dieta y los acidos grasos trans,(del
acido linoleico)con el riesgo de muerte subita primaria.
El Dr.Katz:plantea una revision sobre la dieta y la muerte subita y reconoce
la relacion entre consumo de grasa en la dieta y arritmias.En vista de la
solida evidencia de que los lipidos que comemos se incorporan a las
membranas celulares,pudiendo hacer danio a las mismas,parece prudente
disminuir el contenido de ciertos grasos en el consumo de alimentos.
Circulation Vol105,N6,february 12,2002:pages 669 y 697.
En las revisiones bibliograficas citan solo un trabajo de los franceses de
Lyon:Michel de Longeril(Lancet,1994;343:1454-59)
...............................................................
Calidad de Vida II:
Del libro del Dr. Bertolasi:Cardiologia 2000,del capitulo sobre ICC.:
Enrique Fairman en Cuadro Clinico:trata el tema de calidad de vida.
Calidad de vida:tolerancia a realizar esfuerzos,limitaciones que impone la
enfermedad en la actividad cotidiana y variables que influyen en su
bienestar:actividad sexual,capacidad laboral y las funciones intelectuales y
afectivas.describe varias clasificaciones:norteamericana,canadiense y
diversos cuestionarios:Minnesota ,el de Feinstein de Universidad de Yale,el
de Goldman.
En el capitulo:Indicadores pronosticos:Jorge Thierer vuelve sobre el tema.
Cuestionarios de calidad de vida de los estudios SOLVD-Tratamiento y
Prevencion:se recababan datos vinculados con el funcionamiento
psicologico,distres emocional,comportamiento social,intimidad,satisfaccion
con la vida,percepcion del estado de salud y productividad.
Los mas fuertes predictores de mortalidad en el analisis univariado fueron
los puntajes vinculados con actividades de la vida diaria,salud general y
funcionamiento social y predijeron internaciones por IC.
En el analisis multivariado:los sintomas de IC(RR de 1,21),el puntaje de
actividad de vida diaria(RR1,41) y el de salud general(RR de 1,21)fueron
factores independientes de predicion de mortalidad y de internaciones por
IC.El autor comentael desconocimiento que hay en esta area.
Luego comenta un trabajo de Walsh en 84 pacientes CFII-III,con F Ey. menores
de 35 %,el valor pronostico de diferentes pruebas de esfuerzoy la evaluacion
de la actividad diaria(que predijo la mortalidad)Comenta quelos puntajes de
actividad diaria podrian estar influidos por factores psiquicos u
otros,ademas de la capacidad fisica.
En sus consideraciones finales:desarrolla que hacer frente a la enorme
informacion en este tema:
Y plantea preguntas:
Es el trabajo prospectivo o retrospectivo?,Cuales son las caracteristicas
basales de la poblacion?,El analisis de los datos es univariado o
multivariado?Cual es el conjunto de variables estudiadas?...
Reivindica los datos clinicos y dice que para estratificar al
paciente:debemos tener mediciones de funcion ventricular,la patente de
llenado,la objetivacion de la clase funcional,el hallazgo de arritmias...mas
viabilidad y coronariografia...
Su ultimo comentario es:
La prediccion poblacional no es lo mismo que la prediccion individual...
La prediccion en el paciente individual,solo frente a nosotros,aun es una
combinacion extrania de conocimiento e intuicion,de arte,ciencia y azar.El
40 al 50 por ciento de muertes subitas e inesperadas en el campo de la
IC.aun nos habla de nuestra incapacidad para escrutar el futuro,nos desafia
a ser mejores medicos,nos obliga a reflexionar.
......................................
En mi humilde opinion:debemos incorporar a lo Medico,al paciente con
insuf.cardiaca:el paciente.
El enorme y oculto(para la medicina hegemonica)campo de lo subjetivo.
Dentro de pocos anios la evidencia de lo ahora no evidente,debera ser tenida
en cuenta...los pacientes exigiran a sus medicos aprender a ser
artistas,para continuar vinculandose a ellos.
Herramientas accesibles para el cambio en Salud:
trabajando el corazón periférico o la hipótesis muscular en los pacientes
con ICC:insuficiencia cardiaca crónica.
Algunas ideas:
Hace tiempo se enfoca la atención sobre los músculos periféricos o
esqueléticos en la ICC y la posibilidad de actuar sobre ellos para mejorar
la Calidad de Vida en la ICC,que posee valor pronostico independiente de
otras variables y que las contiene.
Si el paciente ICC logra efectuar algún tipo de ejercicio regular puede
mejorar su estado clinico biologico y puede llegar a luchar contra la
muerte,que lo aguarda.
Hay muchos trabajos desde el campo de la biologia molecular que nos pueden
ayudar a repensar las cosas.
Uno me intereso:es la utilizacion de la estimulacion electrica nerviosa
transcutanea para aumentar la angiogenesis.Publicado el 25 mayo del 99 en
Circulation,page2682 a 87 de los japoneses:Sh.Kanno.
resumo demuestra que la estimulacion de bajo voltaje en nervios provoca
angiogenesis a traves de la VEGF y el Heme factor 1:sensor de O2.
y la propone como terapeutica clinica.50 Hz a 0.1 V:precontraccion
muscular.La llama TENS.
la compara con otros niveles que provocan estimulacion muscular motora.
A proposito de este trabajo aparecio en sesiones de la AHA del 2001 uno de
los austriacos,clinico que usan la CLFES:estimulacion electrica cronica a
baja frecuencia:15 Hz en extensores y flexores del muslo porvocando
ejercicio sin motivacion-pasivo en un grupo de ICC pretrasplante cardiaco:
30 pacientes de 55 anios promedio y con Fey. de 15 %:los divide en los
estimulados a un nivel de casi el 25 % de la contraccion maxima voluntaria y
otro,como control.
Durante 2 meses los estimula a 4 hs dia y encuentra la mejoria de la
capacidad de esfuerzo por el aumento en la Capacidad Aerobica.con test de O2
y de caminata a 6 minutos.
............................................................................
.
Otros trabajos sobre efecto del entrenamiento en los pacientes con ICC
demuestran:
efecto antiinflamatorio:IL 6,TNF alfa,factores monocitos y granulacitos,Fas
y otros:selectinas:ICAM-1 VCAM-1 y su efecto sobre la funcion
endotelial,favoreciendola.
mejoria del control neurovascular(trabajo de los brasileros,muy
interesante)y de los comandos centrales mecanicos y metabolicos.
la modificacion estructural muscular:disminuyendo la atrofia y la modulacion
de ergoreceptores aferentes,implicados en los sintomas limitantes.
el aumento en la densidad capilar,con una mayor reserva de flujo
ejercitable.
el cambio en las fibras musculares:aumento de las II b,mejoria en la
capacidad oxidativa.
mejoria en la disfunsion sexual(asociada a la patologia endotelial)
Potencial efecto angiogenico a traves del HGF:factor crecimiento
hepatocitico, y que aumenta al ejercitarse.
mejoria en la insulinoresistencia de la ICC.
El entrenamiento,mejor dicho un Programa Multidisciplinario de abordaje de
la ICC:dieta,educacion,ejercicios,trabajo psicologico,acompaniamiento
medico-enfermeria,etc. mejora la Calidad de Vida:aspectos nutricionales,de
ejrcicio,sintomas,psicosociales,etc:varias citas de diversos
paises:Canada,Israel,EU,Brasil.
..............................
Preguntas:
1:el paciente con ICC es un desentrenado,un pasivo,deprimido,inflamado.
Su plasticidad biologica y social esta disminuida,presenta rigidez
fisiologica-biologica y social.
a:Como podemos ayudarlo a reprogramarlo:bio-fisio-social para mejorar su
Calidad de Vida y su pronostico cercano a la Muerte?
b:Con que recursos contamos?
Pocos y mal utilizados.
c:que pasaria si tratamos de usar todos los que podemos tener?:
abrimos mas puertas al Cambio o utilizamos mas sombreros(Del Bono) de
aprendizaje?
Podemos armar diversas estrategias adaptadas a la etapa de su enfermedad y a
su posibilidad de cambio.
Desde el trabajo de su pasividad:estimulacion fisioterapeutica(estimulacion
nerviosa o motora),kinesiologica o ejercicios de bajo impacto:movimientos
frecuentes y repetidos,baile,relacionados con su historia y
motivacion.Recipe de ejercicios de pocos minutos pero frecuentes.
Hasta el momento de su salto dialectico a una actitud mas activa:disminuye
la depresion(otro factor independiente de morbimortalidad),mejora el
esfuerzo cotidiano,ayuda a tener Calidad de vida y Amor a la misma.
Cada vez hay mas trabajos de rehabilitacion domiciliaria efectiva en la
ICC,manejados por enfermeras y consejos medicos.
Nosotros usamos mas medicos que enfermeras(somos mas baratos).
Cuanto podemos hacer con poco!
No necesitamos mucho dinero:solo gente con ganas de trabajar por los
otros(tal vez esto es lo que escasea en el Mundo!):estudiantes,voluntarios
entrenados,supervision de medicos expertos,etc.
Pienso que los colegas cubanos o brasileros pueden aportarnos mas ideas y
reflexiones desde su praxis medica en este importante tema.
Ultima pregunta:que pasa con la angiogénesis en laICC?
La podemos manipular clinicamente?
Yo creo que si.
Dr.Alejandro Wajner
Buenos Aires,Argentina.2000
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